Cell：人工智能驱动的方法确定了CAR-T细胞治疗有希望的新靶点

领先的CAR - T细胞治疗研究人员开发了一种“人在环”（human-in-the-loop）人工智能（AI）框架，该框架将科学家的专业知识牢牢集中在寻找CAR - T细胞治疗可行的靶抗原上。

　　

这项工作是由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的专家领导的，并于今天发表在《细胞》杂志上。

作为概念验证，该团队开发了一种靶向糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B （GPNMB）的CAR - T， GPNMB是这种人工智能驱动方法提名的首选，在多种癌症类型的小鼠模型中显示出强大的肿瘤杀伤活性。

CAR - T细胞疗法是宾夕法尼亚大学医学院开发的一种个性化的免疫疗法，在过去的十年里，它已经彻底改变了几种血癌的治疗方式，越来越多地在其他实体癌甚至非癌性疾病中进行测试。然而，在将CAR - T细胞疗法应用于血癌以外的领域，确定CAR - T细胞靶向的最佳抗原仍然是一个挑战。目前fda批准的CAR - T细胞疗法针对的是在血癌中广泛表达的表面抗原，而不是其他类型的癌症。寻找新的CAR - T应用的正确目标是一个非常耗时和劳动密集型的过程，同时数据量也在不断扩大。

“发现一个好的CAR靶点就像试图在大海捞针，除了随着更多测序数据的可用性，大海捞针还在不断增长，”主要作者Daniel Baker博士解释说，他于2025年12月在宾夕法尼亚大学获得博士学位，并在CAR - T细胞疗法先驱Carl June医学博士和Zoltan Arany医学博士的指导下完成了这项工作。我们认为这将是人工智能的一个强大用例，因为大型语言模型（llm）的优势之一是它们可以考虑的数据量。人类专家擅长深入研究，而法学硕士擅长研究大范围的数据。因此，我们创建了一个框架，结合了这些优势，建立了一个系统的方式来提名和优先考虑潜在的目标。

加速皮肤癌靶点的发现

为了建立和测试他们的人工智能框架，研究小组选择将重点放在皮肤癌上。与其他实体肿瘤不同，广泛的免疫治疗策略，如免疫检查点抑制剂和最近的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗，在黑色素瘤中显示出疗效，这表明如果能够确定一个好的CAR靶点，其他免疫策略，如CAR - T细胞治疗可以产生临床影响。

研究人员整合了四个公开可用的单细胞RNA测序皮肤癌数据集以及来自公共数据库的数据，并提供了特定的指导方针，以优先考虑关键CAR - T细胞靶标特征的10,000个潜在靶标。然后，他们使用几个前沿llm从优先列表中提名理想目标。然后，这些模拟被独立重复了1000次，以剔除人工智能的一些固有风险和已知问题，比如幻觉。这些结果结合起来，形成一个最终的优先目标清单，供专家审查和生物学验证。

“通过构建这个与公共数据集一起工作的人工智能框架，我们希望使目标发现民主化，使其广泛适用于能够获得临床样本的团队或能够进行自己测序的主要机构。”

一旦建立了框架，整个过程只用了不到几周的时间，比目前需要几个月到几年时间才能发现目标的人工方法要快得多，也便宜得多。研究小组随后在实验室测试中验证了这些靶标，以确认它们在癌细胞表面表达，并构建了一种靶向其主要靶标GPNMB的CAR。GPNMB CAR - T在实验室模型中的进一步临床前测试表明，不仅对黑色素瘤有效，而且对白血病和结直肠癌模型也有效。

人工智能的进步，现在所有人都可以使用

宾夕法尼亚大学免疫疗法Richard W. Vague教授June说：“据我们所知，这项研究是在细胞和基因治疗领域（包括CAR - T细胞治疗）首次使用大型语言模型的研究之一。”“我们的目标是展示llm如何用于科学发现，以有效地发现新的靶点和建立新的疗法。”

尽管该团队利用皮肤癌数据开发了这个框架，但它是专门设计为模块化和疾病不可知的，这意味着同样的方法可以用于任何癌症类型甚至其他疾病。它还设计用于处理不同类型的数据集。同样，该框架不是为特定的LLM或模型设计的，因此随着LLM的不断发展和进步，它可以应用于未来的模型。

宾夕法尼亚大学塞缪尔·贝勒特心脏病学教授阿兰尼说：“这项工作突出了人工智能如何以系统和数据驱动的方式解锁大量不断增长的生物信息学数据。”“这只是冰山一角，因为人工智能正在崛起。”

人工智能框架包含在论文的方法部分，以便其他科学家可以在自己的研究中使用和调整它。宾夕法尼亚大学的研究小组计划将该框架应用于其他癌症类型和疾病，并继续完善以gpnmb为目标的CAR - T细胞疗法，以用于潜在的未来临床试验。

西奈山伊坎医学院和亚琛工业大学的Sikander Hayat博士是该手稿的共同通讯作者，还有Baker、June和Arany。

该研究得到了美国国立卫生研究院（CA248315, 1P01CA214278和R01CA226983），百夫长基金会创新基金，帕克癌症免疫治疗研究所以及诺曼和塞尔玛克朗捐赠奖学金的支持。