血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（Uric acid-to-HDL cholesterol ratio, UHR）与卒中患病率的关系：基于NHANES 1999–2018 并结合影像学确诊出血性卒中数据集的外部验证支持

《Frontiers in Neurology》：Serum uric acid-to-HDL cholesterol ratio and stroke prevalence: NHANES 1999–2018 with external support from an imaging-confirmed hemorrhagic stroke dataset

　　

代谢–炎症失调可导致脑血管易感性增加，但目前尚缺乏可用于人群水平分层的简便复合指标。研究人员利用1999–2018年美国全国健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中具有全国代表性的美国成人数据，探讨血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（Uric acid-to-HDL cholesterol ratio, UHR＝血清尿酸[mg/dL]／高密度脂蛋白胆固醇[mg/dL]×100）与既往卒中患病率的关系。采用调查加权多变量logistic回归及限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）模型，并对人口学、代谢及社会经济因素进行全面校正。结果显示：UHR升高与卒中患病率增加独立相关〔每单位UHR增高OR＝1.02（95%CI：1.01–1.03）〕；最高UHR四分位数（Q4）人群较最低四分位数（Q1）卒中患病率高约37％〔OR＝1.37（95%CI：1.17–1.61）〕；RCS分析显示UHR与卒中患病率呈近似线性关联（非线性检验P＝0.62）。调查加权受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.825，应解释为对患卒中的横断面区分能力而非预后预测价值。糖尿病状态显著修饰该关联（交互作用P＜0.05），非糖尿病人群中关联更强。为验证稳健性，研究人员进一步在中国医院来源的影像学确诊出血性卒中独立队列中评估UHR，观察到方向一致的阳性关联。综上，结果支持UHR作为反映与脑血管病变相关的代谢–炎症失衡的临床可及、假设生成的标志物，值得未来开展纵向及机制学研究。

论文解读：《血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）与卒中患病率的关系——基于NHANES 1999–2018并结合影像学确诊出血性卒中数据集的外部验证》

一、研究背景与立项依据

卒中是全球致死和致残的主要病因之一，其中缺血性卒中（Ischemic Stroke, IS）约占85％，出血性卒中（Hemorrhagic Stroke, HS）多由脑血管破裂所致。尽管急性期再灌注治疗改善了部分预后，但卒中仍带来沉重疾病负担，识别并干预可改变危险因素至关重要。血清尿酸（Serum Uric Acid, SUA）既往被视为嘌呤代谢产物，现被证实具促炎特性，可激活NLRP3炎性体、促进M1型巨噬细胞极化、损伤血管内皮并增加心血管事件风险。高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）则通过逆向胆固醇转运、抗氧化及抗炎等途径发挥血管保护作用。两者分别反映促炎/致动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化的代谢状态，其比值——血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（Uric acid-to-HDL cholesterol ratio, UHR＝SUA_[mg/dL]／HDL-C_[mg/dL]×100）——近年被提出作为整合代谢–炎症失衡的复合指标，与代谢综合征、非酒精性脂肪肝、慢性肾病及心血管疾病相关。既往NHANES小样本研究提示UHR可能与卒中相关，但存在样本量不足、未考虑复杂抽样权重、未做缺失值多重插补及缺乏外部独立队列验证等局限。为此，研究人员利用NHANES 1999–2018大样本并联合中国医院影像学确诊出血性卒中队列进行外部方向一致性验证，系统评估UHR与卒中患病率的关系。

二、主要技术方法概述

研究人员以NHANES 1999–2018中≥20岁且具完整自我报告卒中史、SUA及HDL-C资料的48 918例美国成人为主要分析队列；排除标准为卒中史缺失或SUA/HDL-C缺失。UHR计算为SUA(mg/dL)/HDL-C(mg/dL)×100。卒中终点为问卷调查中医生曾诊断卒中（自我报告）。协变量含年龄、性别、种族/族裔、教育程度、贫困收入比（Poverty-Income Ratio, PIR）、吸烟、饮酒、体力活动、体重指数（Body Mass Index, BMI）、高血压及糖尿病。缺失协变量采用链式方程多重插补（Multiple Imputation by Chained Equations, MICE）。建立调查加权logistic回归（三阶段校正），以限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）评估剂量–反应关系，调查加权ROC曲线评估判别力。亚组分析及交互作用检验以糖尿病等为分层变量。外部验证采用广西医科大学第一附属医院神经外科2025年1–9月连续收治的影像学确诊出血性卒中患者与非出血/非缺血神经外科手术住院对照（n=201），按队列特异性四分位数分组，行logistic回归校正年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病，评估方向一致性。

三、研究结果

3.1 基线特征（Baseline characteristics）

NHANES最终纳入48 918人（平均年龄46.93±16.90岁，男性48.22％），总体卒中患病率3.76％（n=1840）。UHR均值为13.82±2.63，四分位数为Q1＜7.54、Q2 7.54–10.44、Q3 10.44–14.20、Q4≥14.20。高UHR四分位数者男性比例更高、教育程度较低、吸烟及高血压/糖尿病比例更高、BMI及C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）更高、HDL-C更低（各P＜0.001）。卒中患者年龄更大、女性略多、受教育及收入更低、高血压及糖尿病比例显著高，且UHR高于非卒中者（14.58±2.77 vs 13.74±2.61，P＜0.001）。

3.2 UHR与卒中的关联（Association between UHR and stroke）

未校正模型UHR连续变量OR＝1.05（95%CI：1.04–1.05）； minimally调整（年龄、性别、种族、教育）OR＝1.04（1.04–1.05）；完全调整（再加PIR、BMI、吸烟、饮酒、体力活动、高血压、糖尿病）OR＝1.02（1.01–1.03），均P＜0.001。按四分位数，完全调整后Q4 vs Q1之OR＝1.37（1.17–1.61，P＝0.0001），Q2、Q3未达显著性。完全调整模型拟合最优（AIC＝10151.58，BIC＝10253.77，伪R2＝0.178），调查加权ROC之AUC＝0.825。RCS显示UHR与卒中患病率呈近似线性正相关（总体P＜0.001，非线性P＝0.62）。各协变量方差膨胀因子（Variance Inflation Factor, VIF）为1.09–1.57，无多重共线性。

3.3 亚组分析（Subgroup analyses）

预设亚组（性别、年龄组、种族、教育、PIR、饮酒、吸烟、体力活动、高血压及糖尿病）中仅糖尿病状态具显著效应修饰作用（交互作用P＝0.0071），非糖尿病人群UHR–卒中关联强于糖尿病人群，余亚组交互作用不显著。

3.4 外部影像学确诊出血性卒中数据集探索性分析（Exploratory external analysis in a Chinese imaging-confirmed hemorrhagic stroke dataset）

外部队列201例，高UHR组BMI更高、HDL-C更低、SUA及肌酐更高。出血性卒中患者平均UHR略高于对照组。连续及四分位数Logistic回归显示UHR与出血性卒中呈方向性正向关联但未达统计学显著性（受限于样本量）；RCS提示可能呈先升后平的非线性趋势（非线性P＝0.094）。整体上外部队列呈现与NHANES主要发现方向一致的假设生成性支持。

四、讨论与结论翻译

本研究在美全国代表性成人中发现，全面多变量校正后UHR升高与总体自我报告卒中患病率独立正相关，该关联在大多数人口学亚组中稳定，糖尿病状态显著修饰关联（非糖尿病人群中更强）。中国医院影像确诊出血性卒中队列提供方向一致性探索性支持。UHR作为整合SUA（促氧化/促炎）与HDL-C（抗氧化/抗炎/内皮保护）的复合指标，可能反映系统性代谢–炎症失衡及脑血管易感性增加的病理生理背景。糖尿病修饰效应可能源于高血糖及胰岛素抵抗致血管损伤已达"天花板"，且糖基化修饰HDL颗粒使其功能受损，令HDL-C浓度不再充分代表血管保护能力，故UHR在糖尿病人群中增量判别价值下降。局限性包括横断面设计无法推断因果、卒中靠自我报告且未区分亚型、残余混杂不可避免、外部验证为医院基础对照可能存在选择偏倚。但本研究通过大样本调查加权建模及外部方向验证，为UHR作为卒中患病横断面人群分层中简便、假设生成性代谢标志物的流行病学相关性提供了较此前更稳健的证据，值得未来开展前瞻性队列及机制学研究阐明其代谢–血管病理贡献。

结论（Conclusion）：

本项全美横断面分析揭示，美国成人血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）升高与总体自我报告卒中患病率增高显著相关。这些发现为卒中患病分层中代谢标志物的应用提供了新认识，并支持UHR用于横断面人群区分之潜在效用（而非预后预测或因果推断）。基于影像学确诊出血性卒中之医院探索性分析在临床表现不同之卒中亚型中也给出方向一致的支持，但该结果应视为假设生成性质。未来需通过纵向及机制学研究进一步明确UHR对脑血管易感性的代谢学贡献。