《Frontiers in Neuroscience》：Prediction of cardiac cycle duration for cardiac-gated closed-loop auricular vagus nerve stimulation
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耳郭迷走神经刺激（aVNS）是一种神经调控技术，可建立自主神经系统的平衡，并进而为多种慢性疾病提供治疗。个体化aVNS依据机体随时间变化的生理状态调节刺激参数，被认为可改善治疗结局并减少副作用。生理状态可通过所记录的生物标志物（如心电图，ECG）进行估计。aV
耳郭迷走神经刺激（aVNS）是一种神经调控技术，可建立自主神经系统的平衡，并进而为多种慢性疾病提供治疗。个体化aVNS依据机体随时间变化的生理状态调节刺激参数，被认为可改善治疗结局并减少副作用。生理状态可通过所记录的生物标志物（如心电图，ECG）进行估计。aVNS可与心动周期中R峰之前和之后的任意相位同步施加。本文提出，在检测到R峰后预测下一心动周期的持续时间，以实现可在预测心动周期内任意时间点施加的个体化心脏门控闭环aVNS。研究人员提出并探索了4种不同方法以预测下一心动周期的持续时间。其中2种方法对呼吸不敏感，分别为末值法和平均法；另外2种方法对呼吸敏感，分别为外推法和插值法。研究采用离线记录的ECG波形评估不同方法。随后，将4种方法中的3种（末值法、平均法和外推法）在专有aVNS硬件平台上进行了实时实现，数据采集覆盖正常呼吸和节律性深呼吸条件。离线评估显示，在深呼吸期间，外推法和插值法的预测误差较低，其中绝对中位误差（MdAE）分别为32.09 ms〔四分位距（IQR）16.07–56.61 ms〕和31.71 ms（15.5–54.06 ms）；相比之下，平均法和末值法分别为88.75 ms（58.73–124.15 ms）和40.85 ms（19.7–68.4 ms）。在正常呼吸期间，除平均法〔28.5 ms（15.2–43.7 ms）〕外，所有评估方法均表现出更低的预测误差。实时实现验证了这些方法可用于闭环心脏门控aVNS，其中在节律性深呼吸期间，外推法表现最佳，为31.4 ms（15.17–55.9 ms）。在正常呼吸期间，各预测方法表现相近，因此更支持计算简单的末值法（MdAE：31.6 ms）。所提出的方法确立了基于ECG的R峰实时预测作为个体化心脏门控aVNS可靠个体生物标志物的潜力，并为aVNS未来临床应用奠定基础。
该论文发表于《Frontiers in Neuroscience》，聚焦于耳郭迷走神经刺激（auricular vagus nerve stimulation, aVNS）在闭环、个体化和时间精准化方向上的关键技术问题。迷走神经刺激作为一种重要的神经调控策略，能够通过影响副交感神经活动、自主神经平衡以及中枢—外周器官间的信息交互，对癫痫、抑郁、卒中康复、心血管疾病和疼痛等多类疾病产生治疗效应。与植入式迷走神经刺激相比，非侵入性aVNS由于成本较低、风险较小且耳部迷走神经分支易于接近，近年来受到广泛关注。然而，传统aVNS多采用开环刺激模式，刺激强度、时序和开闭周期主要依据经验设定，缺乏对受试者即时生理状态的动态适配，因此可能导致刺激不足、过度刺激或疗效不稳定。尤其是在前期研究已提示aVNS若施加于心动周期不同阶段，可显著影响自主神经反应的背景下，如何将刺激精确地对准目标心动相位，成为实现个体化闭环aVNS的核心难题。
研究开展的直接动因在于：如果希望将aVNS施加于R峰前后某一指定时间点，从而作用于收缩期或舒张期等特定生理窗口，则必须在检测当前R峰后及时预测下一次心动周期长度。由于实时ECG采集、R峰检测、算法计算和刺激输出均存在不可避免的延迟，仅依赖已发生的心搏事件无法满足“任意相位定时刺激”的需求。因此，研究人员围绕“下一RR间期预测”这一基础问题，设计并比较了4种预测方法，以评估其在离线和实时场景下支撑心脏门控闭环aVNS的可行性与精度。
本研究主要采用以下关键技术方法。研究基于ECG（electrocardiogram，心电图）R峰检测提取RR间期序列，并利用呼吸性窦性心律失常（respiratory sinus arrhythmia, RSA，即呼吸相关的心搏周期波动）从ECG中间接判定呼吸相位，无需额外呼吸传感器。方法学上比较了4种下一RR间期预测策略：末值法、平均法、外推法和插值法，其中后两者显式纳入呼吸周期调制信息。离线分析采用本地健康受试者队列以及PhysioNet开放数据库中的健康人群和心动过速人群数据；实时分析则将3种可嵌入实现的方法部署于基于STM32G474RE微控制器的专有aVNS硬件平台，在正常呼吸与节律性深呼吸条件下验证闭环触发性能，并用Wilcoxon符号秩检验、Bonferroni校正和Bland-Altman分析评价预测误差与一致性。
研究结果部分首先展示了离线场景下各预测方法对未来心动周期的跟踪能力。
Research design and approach
研究为一项前期探索性试验，目标是在未实际连接耳部刺激电极的条件下，实现并验证基于实时R峰预测的个体化心脏门控aVNS框架。离线与实时数据部分取自既有前临床试验，另引入开放数据库中的独立样本以验证方法稳健性和泛化性。研究同时纳入心动过速数据，用于考察异常自主神经状态下预测方法的适用边界。
Offline setting
离线分析中，研究人员在正常呼吸与节律性深呼吸两种状态下处理5 min ECG记录，通过幅度与斜率联合检测法识别R峰，并据此构建RR间期序列。结果显示，在深呼吸状态下，呼吸调制更强，RR间期的周期性变化更显著，能够更充分暴露不同算法在动态生理条件下的性能差异。末值法与平均法由于未显式考虑呼吸影响，前者仅复制上一个RR间期，后者则对前数个心搏取均值，因此对强RSA波动的跟踪能力有限；平均法尤其容易平滑掉呼吸相关变化，产生明显滞后。相较之下，外推法与插值法利用完整呼吸周期内RR间期的变化轨迹构建呼吸相关校正项，更好地保留了心肺耦合特征，因此在深呼吸中获得更低的预测误差。深呼吸离线结果表明，外推法和插值法的MdAE分别为32.09 ms和31.71 ms，明显优于末值法的40.85 ms及平均法的88.75 ms，且二者误差分布更集中，提示对心脏门控刺激的时序控制更为稳定。
Prediction methods
4种方法中，末值法和平均法属于对呼吸不敏感的方法。末值法假设下一RR间期近似等于当前RR间期，计算量最低；平均法采用固定窗口均值进行短时平滑估计。外推法与插值法则属于对呼吸敏感的方法，均利用一个完整前序呼吸周期内的RR动态信息。外推法依据呼吸周期起始部位RR变化斜率和平均时间尺度，推算下一RR间期的延展趋势；插值法则利用呼吸周期内已有RR变化曲线，在平均RR所对应时间点进行线性插值，从而得到呼吸依赖的校正量。研究结果表明，这种将心脏活动置于“心肺耦合网络”中进行建模的策略，较仅将心率视为孤立时间序列的做法更适用于存在显著RSA调制的场景。
Statistical analysis
统计分析显示，大多数误差分布不符合正态分布，因此研究采用非参数检验。离线深呼吸条件下，呼吸敏感方法与呼吸不敏感方法之间存在显著差异，而外推法与插值法之间无显著差别，提示两者均能有效克服因呼吸调制带来的预测滞后。正常呼吸条件下，所有方法的总体误差均较深呼吸减小，但平均法仍表现最差；末值法、外推法和插值法的MdAE分别为17.5 ms、17.13 ms和16.48 ms，彼此接近，说明在低方差、低RSA状态下，简单方法即可取得与复杂方法相近的效果。
Open-source cohort validation
在开放数据库健康受试者中，研究结果重复了本地正常呼吸队列的总体趋势：外推法和插值法仍略优于末值法与平均法，表明研究发现具有一定泛化能力。另一方面，在心动过速数据中，末值法表现最佳，MdAE仅10 ms，而外推法误差最大。这表明在交感神经占优、RSA减弱、节律更刚性且更少受呼吸调制的异常状态下，基于呼吸周期建模的算法反而可能过度补偿，提示算法选择应考虑自主神经状态及节律特征。
Real-time setting
实时部分是本研究的重要转化验证。研究人员将末值法、平均法和外推法嵌入专有aVNS硬件平台，利用实时采集的ECG信号预测下一R峰，并在预测R峰前200 ms触发刺激输出，以模拟舒张期门控刺激。结果显示，在深呼吸条件下，外推法实时性能最佳，MdAE为31.4 ms，优于末值法的41.8 ms和平均法的88.0 ms，且统计学上三种方法彼此均有显著差异。这说明在强呼吸调制环境下，实时系统同样能从呼吸敏感预测中获益。正常呼吸条件下，3种方法表现接近，外推法MdAE为29.2 ms，末值法31.6 ms，平均法33.3 ms；此时由于性能差异有限，且末值法实现最简单、运行最快，因此更具实时应用优势。研究同时指出，约±50 ms的偏差仅占整个心动周期的约5%–10%，而aVNS通常关注的是较宽的生理时间窗，如收缩期或舒张期，因此该级别误差通常不会妨碍刺激落入预定生理窗口。
Discussion
讨论部分强调，本研究核心贡献并不在于提出通用意义上最复杂的心率预测模型，而在于围绕低功耗嵌入式aVNS设备的实时需求，建立了具有实际可部署性的预测框架。与ARIMA、Kalman滤波或更复杂的学习模型相比，本文方法在计算效率与闭环可实现性方面更具优势，尤其适合微控制器硬件环境。研究进一步指出，呼吸敏感方法特别适合高RSA、强心肺耦合情境，而在静息或心动过速等低RSA状态下，末值法可能更稳健。这一结果支持未来构建混合式自适应系统：在静息条件下采用呼吸不敏感算法，而在RSA增强时自动切换至呼吸敏感算法，以兼顾精度和资源消耗。研究亦坦诚局限性，包括实时样本量较小、尚未在实际耳部aVNS作用下验证、未充分覆盖快速呼吸等更复杂生理状态，以及期外收缩或突发自主神经波动可能放大预测误差。
从研究意义看，该工作为个体化、实时、闭环的aVNS奠定了关键方法学基础。它证明了利用ECG作为生物标志物进行下一心动周期预测，从而在特定心动相位精准施加刺激，是技术上可行且具有较高可靠性的。这不仅有助于提高刺激时序一致性、降低无效刺激和潜在不良反应，也可能减少刺激能量需求，为未来在癫痫、慢性疼痛、心血管调节等临床领域开展个体化aVNS提供支撑。
研究结论部分可概括为：个体化aVNS在心动周期特定时间点施加电刺激具有重要意义，而实现这一目标需要对下一心动周期进行预测。当前研究提出并评估了4种预测方法，包括呼吸依赖型和呼吸非依赖型方法，证实了这些方法的可行性并完成了初步评价。离线分析表明，插值法在正常呼吸和节律性呼吸情境下均表现出最佳R峰预测精度，优于末值法、平均法和外推法，因为其能够显式考虑呼吸对RR间期的周期性影响并据此进行准确预测。在硬件平台上的实时初步验证中，外推法在深呼吸条件下精度最佳；而在正常呼吸条件下，各方法精度相近，因此更适合采用实现简单且运行快速的末值法。这些预测方法可进一步用于提供个体化aVNS，以支持更一致的治疗、降低刺激能量需求，并可能减轻不良反应。未来工作将在人类受试者中，在评估其生理参数后实施个体化aVNS。
