《Frontiers in Neurology》：Remote diffusion-weighted imaging lesions in spontaneous intracerebral hemorrhage: research progress and new perspectives
编辑推荐：
自发性或原发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）被认为是卒中最为严重的亚型。既往研究多聚焦于血肿局部及周围改变，对远隔神经组织的损伤关注不足。随着磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术
自发性或原发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）被认为是卒中最为严重的亚型。既往研究多聚焦于血肿局部及周围改变，对远隔神经组织的损伤关注不足。随着磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术的广泛应用，越来越多的研究揭示，ICH后可在远离血肿的区域出现弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）高信号病灶，且表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）呈低信号，提示存在缺血性损伤。然而其发生机制尚不清楚，目前缺乏关于远隔DWI（remote DWI, R-DWI）病灶影响因素及其与ICH预后关系的系统性综述，且部分研究结果存在矛盾。因此本综述旨在系统总结ICH后R-DWI病灶的相关影响因素，并探讨其预测指标、预后关联及潜在机制。
1 引言
自发性脑出血是仅次于脑梗死的卒中第二大病因，发病率、致残率与死亡率极高。当前ICH研究主要集中于局部病灶、周围组织以及血肿扩大的预测，针对远隔神经组织损伤的研究相对有限。随着MRI技术的发展及其在ICH患者临床诊疗中应用的普及，大量研究证实ICH后可在大脑远隔区域观察到DWI高信号病灶，这类病灶通常被视为发生于血肿远隔部位的缺血性损伤，可能加重患者病情、阻碍康复并导致不良结局。鉴于R-DWI病灶可能与不良预后相关，通过干预危险因素减少其发生或是改善ICH结局的潜在策略。
R-DWI病灶定义为MRI DWI序列呈高信号、对应ADC图呈低信号，且距离血肿边缘至少10 mm的区域。此类病灶通常体积较小、呈点状，多位于皮质或皮质下区域。其发病机制尚未明确，但普遍被认为是ICH后继发的远隔缺血性损伤的影像学表现。为确保文献检索的全面性，两名研究人员独立检索了PubMed、Embase与Cochrane Library数据库中已发表的英文相关研究，检索词为“cerebral hemorrhage”OR“intracerebral hemorrhage”AND“diffusion-weighted imaging”OR“diffusion-weighted magnetic resonance imaging”。
2 R-DWI病灶的异质性机制
自发性或原发性ICH患者的MRI R-DWI病灶检出率在各项研究中存在差异，约为11%～50%。合并R-DWI病灶的患者通常被分为三组：高血压性小动脉病组、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）组以及高血压性小动脉病与CAA共存组。
R-DWI病灶的病理机制在不同患者中可能存在异质性，这也解释了现有文献中结论矛盾的现象。基于当前证据，主要有三种假说：一是基础脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）严重程度导致血管同时破裂与闭塞；二是降压过于激进，但该结论可能受入院血压更高的患者往往CSVD更严重这一混杂因素干扰；三是ICH后促血栓形成和/或炎症过程使患者更易发生后续缺血事件。
2.1 基础CSVD
越来越多的证据表明R-DWI病灶与既存CSVD的严重程度密切相关。一项近期前瞻性研究观察到18.4%的患者在ICH入院时的MRI上已存在R-DWI病灶，提示部分病灶并非由急性ICH本身直接导致，而是反映了潜在的微血管病变。合并R-DWI病灶的患者CSVD标志物负荷更高，包括脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）、白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）、腔隙灶及血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces, EPVS）。混合性脑微出血（脑叶与深部同时存在）与R-DWI病灶显著相关，而严格局限于脑叶或深部的脑微出血关联则相对不一致。侧脑室旁为主的高级别EPVS与大血肿体积是R-DWI病灶的独立预测因素。此外，WMHs总负荷（包括深部与脑室旁WMHs）可可靠预测R-DWI病灶的存在。
CSVD与R-DWI病灶之间的病理生理联系是多因素的。在CAA中，β-淀粉样蛋白在软脑膜与皮质小动脉壁进行性沉积，导致血管壁破裂、血管重塑障碍与管腔闭塞，进而引发脑微梗死（cerebral microinfarcts, CMIs）。组织病理学研究表明，CMIs与CMBs具有共同特征，包括血管壁破裂、血管重塑过程受损、血管壁随CAA严重程度增加而增厚以及血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）功能障碍。在高血压性小动脉病中，进展性血管改变同样使患者同时面临出血与微梗死风险。值得注意的是，部分研究发现CAA相关ICH与高血压相关ICH的R-DWI病灶发生率无显著差异，提示基础CSVD负荷而非其具体病因可能是核心驱动因素。
R-DWI病灶的分布并不完全遵循预期的小血管病解剖分布规律。脑叶ICH（以CAA为主）的出血更倾向于发生在浅表皮层，尤其是后皮质区而非额叶。R-DWI病灶的浅表皮层分布也在一定程度上提示其累及血管分水岭区。出乎意料的是，深部ICH（多为高血压相关小血管病，主要累及基底节、丘脑与脑干深部穿支动脉）患者的R-DWI病灶也以后皮质分布为主。这种小血管病病理改变与R-DWI病灶部位的不匹配提示，导致此类微梗死的病理生理过程尚未完全阐明。
CSVD是一组微血管性脑损伤的统称，大量证据支持其与R-DWI病灶相关，但多数研究仅关注1～2种CSVD影像标志物，少有研究在同一人群中全面评估所有标志物或CSVD总负荷，且探讨CSVD分布位置与R-DWI病灶关系的研究更为有限。一项纳入344例ICH患者基线MRI数据的研究显示，合并R-DWI病灶的患者CSVD影像标志物（CMBs、WMHs、腔隙灶）检出率更高，总体CSVD负荷更重，且混合性脑微出血（而非严格脑叶或深部脑微出血）与R-DWI病灶存在显著关联。另有研究观察到脑叶脑微出血患者的R-DWI病灶患病率高于深部或混合性脑微出血患者，且脑叶与深部混合性腔隙灶也与R-DWI病灶显著相关。高级别WMHs（包括深部与脑室旁WMHs）可能是R-DWI病灶的可靠预测指标，其与R-DWI病灶的关联提示至少部分白质改变源于累积性微梗死或慢性低灌注。CAA累及的皮质与软脑膜血管损伤白质的另一潜在机制是β-淀粉样蛋白滞留于血管周围间隙，损害白质的间质引流通路。综上，CSVD分布与R-DWI病灶相关，CAA通常导致脑叶CSVD，高血压则导致深部或混合性CSVD，仍需进一步研究验证该关联。此外，部分遗传性CSVD疾病（如伴皮质下梗死与白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）可能更易发生R-DWI病灶。
近期多项CSVD相关研究还发现，急性脑叶ICH患者的R-DWI病灶发生率高于深部ICH患者。皮质浅表铁沉积（cortical superficial siderosis, CSS）的严重程度及CSS相关WMHs程度是R-DWI病灶存在的独立预测因素，提示CSS可能参与急性ICH相关R-DWI病灶的发病过程。
R-DWI病灶也可被视为CMIs的临床影像学表现，其在ICH患者中十分常见。CMIs在其他类型卒中与血管疾病中也频繁出现，在短暂性脑缺血发作或缺血性卒中患者中发生率为15%，心脏病患者中可达30%，而在CAA相关ICH患者中发生率高达60%。尽管CMIs并非ICH特异性表现，但其机制可能与ICH后R-DWI病灶的发生有关。CMIs的病因尚不明确，似乎与高龄、心血管疾病相关，也被认为是CSVD的可能表现，同时大动脉粥样硬化也参与其中。此类微小梗死的机制被认为与低灌注、血压波动及微栓塞相关。
2.2 血压降低与脑血流自动调节
急性期降压是ICH的标准管理措施，但过度降压可能诱发脑缺血，尤其在自动调节功能受损的患者中。既往研究显示R-DWI病灶与发病24小时内血压显著下降相关，但ICH合并R-DWI病灶患者血压下降更明显的机制仍不明确。有研究发现R-DWI病灶与更大幅度的血压下降及更差的3个月功能结局相关。急性降压时颅内压升高，可能触发促血栓与促炎级联反应，增加缺血事件发生频率。ICH后血压降至自动调节下限以下也与脑低灌注和缺血相关。ICH急性期血压显著降低可能与脑血流自动调节障碍有关，即机体调节脑血管阻力以最小化脑血流偏差、维持正常脑功能的能力受损。血肿与脑水肿的形成可导致颅内压升高，引起脑血流自动调节失衡，造成脑低灌注，进而引发脑缺血性病灶。此外，由于小血管功能障碍，即使整体脑血流得以维持，仍可能出现局部脑血流改变与灌注不足，诱发脑缺血，尤其在远端脑小血管功能障碍区域。
但也有研究指出R-DWI病灶与降压治疗无关，而与入院血压升高相关。合并R-DWI病灶的患者入院时收缩压、舒张压与平均动脉压水平更高，且脑室旁白质疏松负荷更重。有研究证实入院平均动脉压与格拉斯哥昏迷评分均与R-DWI病灶的存在显著相关。R-DWI病灶的发生涉及基础脑微血管功能障碍。急性血压峰值对脑血管的影响已被长期认识，血压骤升可诱发近端脑动脉痉挛，参与可逆性后部白质脑病与可逆性脑血管收缩综合征的发病过程。急性高血压还可能对远端软脑膜动脉产生毒性作用，导致闭塞性痉挛与血管壁坏死。因此，入院初始血压升高本身就是ICH事件与伴随R-DWI病灶的潜在诱发因素。最新的强化降压治疗研究（目标值140 mmHg）证实，早期强化降压不会增加缺血灶的数量或体积。
血压变异性（blood pressure variability, BPV）与ICH发病24小时内的R-DWI病灶独立相关。多项BPV指标（包括入院收缩压、最高收缩压、最低收缩压及收缩压极差）更能准确反映生理波动。有研究显示，最高五分位BPV患者的R-DWI病灶风险是最低五分位的3～8倍，提示急性期应致力于稳定血压而非单纯维持低血压。INTERACT3试验表明，ICH发病6小时内强化降压（目标130～140 mmHg）可改善患者结局。综上，ICH急性期24小时内BPV与R-DWI病灶独立相关，提示急性期应优先稳定血压而非严格维持低水平。但仍需针对ICH急性期后的更长周期、更全面血压监测开展研究，以明确血压不仅对血肿扩大与神经功能结局的影响，其对远隔神经组织的作用也需进一步验证。个体化的、基于自动调节功能的降压目标可能为ICH急性期管理提供新范式，值得深入探索。
2.3 ICH后促血栓与炎症过程
R-DWI病灶的确切病理生理机制尚未明确，可能是多种机制共同作用的结果。首先，急性ICH导致的高凝状态，结合ICH患者本身的脆弱微血管状态与基础CSVD，易诱发颅内压升高与自动调节功能障碍，使大脑对血压波动耐受力下降，导致脑血流低灌注。另一潜在原因是脑微栓塞（cerebral microembolism, CME），ICH患者的CME发生率高于对照组。CME的来源尚未明确，但似乎与血管危险因素、动脉粥样硬化及心肌肥厚相关，仍需进一步研究明确ICH中CME的栓子来源及其临床与影像学意义。
急性ICH后的炎症反应发生迅速，涉及脑组织固有细胞与外周末梢免疫系统之间的复杂相互作用。实验与临床证据均提示神经炎症在ICH后继发性脑损伤中起关键作用，可能导致不良结局。中性粒细胞促进凝血与血栓形成的作用可能增加缺血性病灶的发生风险。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）是比白细胞总数与中性粒细胞计数更可靠的个体炎症状态标志物。ICH期间已存在脑微血管损伤，升高的NLR可促进中性粒细胞向外释放解聚核小体与颗粒蛋白，形成中性粒细胞胞外陷阱，进而导致微血管血栓形成。总体而言，更高的NLR提示更强的凝血或微栓塞倾向。在ICH患者中，升高的NLR与死亡风险密切相关，同时也与卒中严重程度及血肿周围水肿增长相关。近期重要观察发现NLR是蛛网膜下腔出血患者迟发性脑缺血的独立预测因子。已有研究证实NLR是自发性ICH后R-DWI病灶发生的独立预测因素。
另一炎症标志物为纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen-to-albumin ratio, FAR）。纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）是由肝脏合成的血浆凝血因子，可调节血液黏度与血小板活化，包含凝血酶与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的关键结合位点。凝血酶将FIB裂解为纤维蛋白单体，FIB通过糖蛋白Ⅱb/Ⅲa交联活化的血小板以驱动聚集。FIB同时也是全身炎症的标志物，纤维蛋白与神经元相互作用可升高白细胞介素-6水平、增加氧化应激与BBB通透性。白蛋白（albumin, ALB）由肝脏合成，可通过降低BBB通透性、抑制凋亡、氧化与炎症反应、抑制血小板聚集与FIB活性发挥神经保护作用。因此FAR较单一指标更准确地反映血栓形成、炎症与疾病进展，是凝血-炎症平衡的便捷生物标志物。有研究记录患者入院第1天与入院后3～7天随访期的FIB、ALB与FAR值，结果显示升高的入院期与随访期FAR均与ICH后R-DWI病灶相关，是其危险因素，且随访期FAR升高与ICH后1个月不良预后相关。
3 其他R-DWI病灶相关影响因素
3.1 原发血肿
血肿体积与血肿周围水肿不仅影响ICH的原发出血部位，还可能通过继发性神经通路影响远隔脑区。研究证实血肿体积越大，越容易发生R-DWI病灶。基线血肿体积、血肿扩大与血肿周围水肿均与ICH患者不良结局相关。ICH患者血肿内及周围的小R-DWI病灶十分常见，且血肿周围R-DWI病灶与更大的血肿体积独立相关。R-DWI病灶总体积也与血肿大小相关。经年龄校正的多变量线性回归模型显示，基线美国国立卫生研究院卒中量表评分与血肿周围水肿体积是ICH后缺血阈值的唯一独立预测因素。在合并R-DWI病灶的患者中，存在此类病灶的患者血肿体积大于无病灶者，且其中位白质疏松体积也更大。
3.2 血糖相关性
在啮齿动物模型中，持续性高血糖通过全身性炎症与斑块形成机制加速动脉粥样硬化。应激性高血糖状态下儿茶酚胺与糖皮质激素水平升高，可导致微血管痉挛，表现为原位小血管闭塞。大鼠蛛网膜下腔出血模型研究也报道高血糖通过一氧化氮通路介导脑血管痉挛。临床上，血糖控制不佳与CSVD相关。除内皮功能障碍外，血糖水平升高与胰岛素抵抗可导致BBB功能障碍，促进脑缺血发生。高血糖还通过损伤纤溶功能与血小板功能障碍营造促血栓环境，诱发急性血栓形成。脑小血管进行性动脉粥样硬化与促血栓状态共同构成急性R-DWI病灶的基础，ICH后的炎症与血栓形成可能进一步加剧这一过程。
一项前瞻性观察研究将入院高血糖确定为ICH后R-DWI病灶的独立危险因素。类似地，其他研究证实空腹血糖、应激性高血糖与胰岛素抵抗均与R-DWI病灶相关。但严格控糖可能导致全身与脑低血糖，诱发缺血与继发性神经元损伤。现有研究多关注入院或固定时间点的单次血糖测量，缺乏动态血糖监测。有研究报道，与R-DWI病灶阴性组相比，阳性组患者在重症监护病房住院期间接受胰岛素输注的时间占比更高；整个住院期间，合并R-DWI病灶的ICH患者中位血糖水平显著高于无病灶者，且R-DWI病灶的存在与住院全程平均纵向血糖水平更高相关，提示持续性高血糖而非二元高血糖是R-DWI病灶的危险因素。另有研究显示R-DWI病灶患者平均空腹血糖为7.23 mmol/L，其中39.3%合并糖尿病，进一步证实了高血糖与R-DWI病灶的强相关性。甘油三酯-葡萄糖指数未显示出与R-DWI病灶的明确关联，但研究发现空腹血糖升高与血肿部位是ICH后R-DWI病灶的显著预测因素。
3.3 其他血清指标
除血糖外，目前已识别出多个R-DWI病灶的潜在血清生物标志物。例如研究证实乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）与脑血管疾病相关，ICH后脑组织LDH活性升高，且脑梗死、缺氧缺血性脑病等中枢神经系统疾病中也检测到血清LDH水平升高，
