综述：血肿扩大预测的影像学研究：从传统影像征象到人工智能驱动的多模态融合

《Frontiers in Neurology》：Imaging studies for predicting hematoma expansion: from traditional imaging signs to artificial intelligence-based multimodal fusion

　　

血肿扩大（HE）是急性颅内出血（ICH）后一个关键且可干预的事件。准确预测HE可为个体化治疗提供依据并改善患者预后。本综述系统阐述了基于影像的HE预测方法的演变历程。研究人员首先明确了传统HE、修订版血肿扩大（rHE）及超早期血肿增长（uHG）的核心概念。随后总结了采用传统影像标志物的预测研究，包括计算机断层扫描血管造影（CTA）斑点征、平扫CT（NCCT）征象以及临床-影像联合评分系统。后续章节聚焦于人工智能驱动的方法，涵盖影像组学、深度学习及多任务学习。讨论进一步延伸至通过多模态数据融合实现精准预测，以及基于出血部位和发病时间的亚组分析。最后，研究人员指出了当前存在的持续性挑战，包括模型可解释性、泛化性及转化差距，并提出了未来发展方向，涉及联邦学习、可解释人工智能、动态预测及闭环决策系统。本综述提供了一个结构化框架，以指导临床实践与未来研究。

1 引言

颅内出血（ICH）是一种极具破坏性的卒中亚型，其30天死亡率高达30–40%，且常导致严重的神经功能缺损。在中国，随着人口老龄化及高血压等危险因素的高患病率，卒中负担尤为沉重，颅内出血所占比例显著高于西方人群。近期全球疾病负担分析一致表明，中国承载着全球最大的ICH绝对负担，占全球新发病例的近一半，且这一趋势预计将在未来数十年持续存在。血肿扩大（HE）是一个关键且具有可干预性的影响因素。约20–30%的患者在发病24小时内发生HE，这与早期神经功能恶化、残疾及死亡率增加密切相关。因此，通过控制血压、纠正凝血功能或使用止血药物来预防HE是一个主要的治疗靶点。准确预测HE对于靶向干预至关重要。HE受发病时间、血肿体积与形态、抗凝药物使用、血压水平以及炎症和凝血状态等因素影响。影像标志物已从CTA斑点征和平扫CT（NCCT）征象，发展到多时相CTA和超早期血肿增长（uHG），凸显了影像学在该领域的核心地位。近年来，影像组学和深度学习能够高通量提取人眼无法识别的影像特征，其性能优于传统标志物。同时，HE的概念也在不断演进：修订版血肿扩大（rHE）纳入了脑室出血的增长，以更好地反映总体出血负荷。该领域目前正致力于融合临床、实验室和影像数据的多模态策略，以实现个体化预测。尽管取得了进展，模型泛化性、可解释性、标准化及临床转化仍面临挑战。本综述总结了HE预测的影像学进展，追溯了从传统标志物到人工智能驱动方法的转变，分析了多模态融合与亚组分析，并探讨了临床实践面临的挑战与未来方向。

2 核心概念与定义

在深入探讨预测方法之前，必须明确核心结局指标“血肿扩大”的定义与演变。清晰统一的概念框架是理解和比较不同研究的前提。

2.1 血肿扩大（HE）的传统定义及其局限性

HE定义为随访影像上血肿体积的显著增加。最广泛使用的标准是绝对增长>6 mL或相对增长>33%。然而，该定义存在局限性：它忽略了脑室出血（IVH）的增长，且是一种静态的二元判定，无法捕捉出血的动态过程。例如，它将较小的扩张（10 mL至13.5 mL）与较大的扩张（50 mL至60 mL）同等对待，尽管两者的临床影响截然不同。这促使了修订概念的出现。

2.2 修订版血肿扩大（rHE）：纳入脑室出血增长的视角

脑室出血作为一种常见并发症，也可在首次影像检查后继续扩大（迟发性IVH）。Yogendrakumar等人提出了“修订版HE（rHE）”，将传统HE标准与IVH增长相结合（例如“≥6 mL或≥33%或任何新发IVH”）。在PREDICT-ICH研究中，与传统HE相比，rHE提高了预测90天不良预后的灵敏度（63.8% vs. 45.7%），且仅轻微损失特异度，能更好地反映总出血负荷，标志着对HE概念的重构。此后，越来越多的研究采用rHE作为主要结局指标，进一步验证了其临床预后评估价值。

2.3 超早期血肿增长（uHG）：从静态体积到动态速率

除了关注出血“总量”，研究人员也开始强调出血“速率”。了解血肿是否会最终扩大远不如理解其扩大的速率重要，这对于指导超早期干预尤为关键。为此，Rodriguez-Luna等人引入了“超早期血肿增长（uHG）”的概念，定义为基线血肿体积除以从症状发作到首次影像学检查的时间（单位：mL/h）。他们的研究发现，最终发生HE、早期神经功能恶化、死亡和不良长期结局的患者中，uHG显著更快。更重要的是，uHG > 10.2 mL/h是这些不良结局最强的预测因子之一，其预测性能甚至优于单纯的基线血肿体积。后续研究不仅证实了uHG在预测传统HE和预后方面的价值，还将其应用扩展到预测修订版血肿扩大，并发现通过uHG识别的“快速出血者”亚群可能是强化降压治疗的最大潜在获益者。uHG的引入标志着对HE的理解从“是否发生”的静态判断深化为“发生速度”的动态评估，为超早期风险分层和个体化治疗提供了有力工具。

3 基于传统影像标志物的预测研究

在人工智能广泛应用之前，研究人员主要依靠放射科医师的视觉观察来识别与HE风险相关的特定影像征象。这些传统影像标志物构成了HE预测研究的第一块基石，至今仍在临床实践中发挥重要作用。

3.1 CTA斑点征：从“金标准”到精细化评估

CT血管造影斑点征被定义为CTA源图像上血肿内一处或多处点状或蛇形强化灶，其密度显著高于周围血肿且与邻近正常血管不连续。自Wada等人首次系统描述其预测价值以来，斑点征已被多项研究证实是预测HE最有力且可靠的影像标志物之一。它代表了活动性、持续性动脉或微动脉出血的直接影像学证据，即造影剂外渗进入血肿。随着研究的深入，对斑点征的评估已从简单的“存在/不存在”演变为“特征细化”。Rodriguez-Luna等人利用多时相CTA将斑点征的出现分为动脉期、静脉期和延迟期。他们发现，斑点征出现的时相越早（即越偏向动脉期），发生显著HE的频率和程度越高。这一发现揭示了斑点征的动态性质，表明其时相可能反映了出血源的活跃程度和出血速率，从而能够对HE进行更精细的风险分层。尽管斑点征具有优异的预测效能，但其应用依赖于CTA检查。此外，其高阴性预测值（尤其是在排除抗凝相关出血后）可有效筛选出无需频繁随访影像的低风险患者。

3.2 NCCT标志物家族：黑洞征、混杂征、岛征、低密度影等

鉴于CTA并非常规检查，基于NCCT的标志物因其可及性而被广泛研究。这些标志物试图从血肿的密度和形态特征中捕捉与活动性出血和不稳定性相关的信息。早在2009年，Barras等人提出了评估血肿密度异质性和形状不规则性的半定量量表，发现密度异质性（而非形状不规则性）是HE的独立预测因子，为后续研究奠定了基础。此后，一系列形象命名的NCCT标志物相继被提出和验证：混杂征指血肿内存在两个相邻区域，密度差异显著，边界清晰，密度差>18亨氏单位；黑洞征指高密度血肿内包裹的相对低密度“黑洞”，其边界清晰；岛征指主血肿外存在至少三个独立的、散在的小血肿“岛屿”，或主血肿与这些小岛屿部分相连；漩涡征指血肿内存在圆形、线形或不规则形低密度或等密度区，提示活动性出血或未凝固血液；低密度影则是一个更广泛的概念，指血肿边缘内的任何低密度区域。一项里程碑式的荟萃分析证实，所有这些标志物均能显著预测HE和不良结局，其中岛征的预测效力最强（OR = 7.87）。同一团队还主导了标准化检测和报告的工作。后续研究进一步发现，这些标志物的诊断性能可能受发病至CT时间的影响；例如，低密度影在超早期（<2 h）灵敏度最高，而不规则形状在晚就诊者（>6 h）中表现更好。

3.3 整合临床与影像标志物的评分系统

单一标志物的预测能力有限，因此研究人员自然转向将多个独立预测因子整合到一个评分系统中，以实现更便捷和全面的风险分层。基于大型前瞻性队列或回顾性队列，已开发出数个经典的HE预测评分系统。9分预测评分由Brouwers等人开发，基于四个预测因子：华法林使用、CTA斑点征、发病至CT时间（≤6 h vs. >6 h）和基线ICH体积。评分越高，HE发生率越高，该评分在独立验证队列中表现良好（C统计量0.77），为个体化治疗和临床试验设计提供了实用工具。PREDICT评分由Huynh等人基于PREDICT研究数据提出，更为复杂，纳入了斑点征数量、发病时间、华法林使用/INR、GCS评分和NIHSS评分等多个变量，并推导出PREDICT A/B评分，显示出比9分评分更好的区分度。BAT评分主要基于NCCT标志物，包括混杂征、任何低密度影和时间（发病至CT时间），因其简便且不依赖CTA而受到重视。这些评分系统的出现标志着HE预测从单一标志物向多因素整合的转变。然而，这些评分大多基于传统的logistic回归模型，其性能受限于少数预先选择的变量。一项在亚洲队列中进行的外部验证研究发现，虽然这些评分具有可接受的区分度，但其校准度和整体性能仍有提升空间，值得注意的是，纳入CTA斑点征的评分（PREDICT和9分）表现优于未纳入的评分（BAT），重申了斑点征的核心价值。

4 人工智能驱动的影像预测新范式

以深度学习为代表的人工智能技术已经彻底改变了HE预测。与传统方法依赖人工视觉识别和预定义特征不同，AI可以从海量影像数据中自动学习更高维、更复杂的模式，预测性能显著超越传统范式。

4.1 影像组学：挖掘影像深处的定量特征

影像组学从医学影像中提取高维定量特征（如形状、纹理）。Xie等人是最早将影像组学应用于HE预测的研究人员之一。他们从251例ICH患者的NCCT图像中提取了大量影像组学特征，并构建了影像组学评分模型。结果显示，该模型在预测HE方面显著优于传统放射学模型（如混杂征、黑洞征），并且他们发现扩大的血肿往往基线体积更大、形状更不规则、成分更不均匀、纹理更粗糙——这些由影像组学量化的特征完美印证了病理生理机制。Chen等人在更大的队列（1153例患者）中进一步证实了影像组学模型的优越性，并构建了临床-影像组学列线图，实现了最佳的预测性能。影像组学的价值也得到了荟萃分析的证实。Jiang等人对10项研究（1525例患者）进行的荟萃分析显示，基于NCCT的影像组学模型预测HE的合并AUC为0.80。网络荟萃分析进一步表明，影像组学模型的预测能力优于大多数NCCT生物标志物。此外，影像组学已被用于预测修订版血肿扩大（rHE）以及比较2D和3D特征。Chen等人发现，在预测HE方面，2D影像组学特征的表现与3D特征相当，考虑到其更高的计算效率，可能更适合急诊环境。

4.2 深度学习：实现端到端的自动化预测

深度学习，特别是卷积神经网络（CNN），将自动化推向了新的高度。它不需要手动分割或特征提取；可以直接将原始CT图像作为输入，输出HE的概率，实现真正的“端到端”预测。Zhong等人开发了一个深度学习模型，并将其性能与传统NCCT标志物和BAT评分进行了比较。在一个包含266例患者的验证集中，深度学习模型达到了最高的C统计量（0.80），显著优于单个NCCT征象（如黑洞征、混杂征）以及基于血肿体积和BAT评分的logistic模型。Teng等人利用超过1800例患者的NCCT图像训练了一个AI模型，同样证明其预测HE的特异度和灵敏度远优于人工标注的NCCT征象，阴性预测值高达95.9%，意味着它可以非常可靠地排除低风险患者。进一步的进展包括基于注意力机制的U-Net/ResNet混合模型实现全自动化（AUC 0.92），单切片CNN提高效率，以及整合临床-深度特征的模型（AUC 0.92）。

4.3 多任务学习：分割与预测的协同优化

多任务学习是深度学习中的一种高级策略，即单个模型同时学习多个相关任务。在HE预测中，最典型的多任务学习模型是同时进行血肿分割和HE分类。其基本逻辑在于，血肿分割任务迫使模型学习血肿的精确边界、形状和位置等“低级”空间信息，这对于“高级”HE分类任务至关重要。通过共享网络参数，两个任务可以相互加强并共同优化，最终的特征表示既包含准确的定位信息，也包含与HE风险相关的判别特征。Lee等人的研究是多任务学习的典范应用。他们的“多任务学习模型”在血肿检测任务中取得了优异的诊断性能（AUC 0.99）。在此基础上，该模型整合了影像特征与临床数据，构建了一个“整合模型”，在HE预测方面显著优于单纯影像模型（AUC 0.76）和单纯临床模型（AUC 0.81）（AUC 0.83）。Ning等人的研究采用了类似的方法，证明他们的2D深度学习模型（基于ResNet-101）在预测修订版血肿扩大（rHE）方面优于传统的临床-放射学模型和基于手工影像组学特征的整合模型。这些研究共同表明，通过多任务学习在单一框架内整合分割与预测，不仅提高了预测效率，还通过任务间的信息互补增强了最终的预测性能。

4.4 头对头性能比较：从视觉征象到人工智能

为了超越单纯的技术罗列并提供真正批判性的综合，直接比较预测性能至关重要。从传统标志物到AI的轨迹不仅揭示了方法的转变，更代表了预测准确性的飞跃，这一点最好通过量化指标来说明。存在一个清晰性能梯度。早期的评分系统如BAT评分，虽然完全基于平扫CT，但AUC仅在0.70–0.75范围内，这一性能上限与人类视觉感知和线性统计模型的限制密切相关。向AI驱动的影像组学的转变为打破这一上限提供了可能，因为它提取了数千种肉眼无法察觉的数学定义的纹理和形状特征。一项荟萃分析显示的0.80合并AUC标志着对传统单一NCCT标志物统计上的显著改进。深度学习模型进一步巩固了这一优势，表现出从0.80到超过0.93的AUC。这种全自动端到端流程消除了评估者间变异性和手动分割误差。Teng等人的一项研究强调了这一范式的临床效用，报告阴性预测值为95.9%，使其成为排除低风险患者的有力工具。目前的先进水平由多模态融合模型代表，它们将深度影像特征与临床、实验室和经典放射学数据整合在一起，实现了超过0.93的AUC，接近静态单时间点预测任务的性能上限。然而，这种比较并不意味着要全盘抛弃传统标志物。许多NCCT征象和评分系统的关键优势在于其简单性、实时可用性和固有的可解释性。临床医生只需查看扫描图像就能理解BAT评分升高的原因。这种“玻璃箱”特性促进了床旁即时的临床信任和决策制定。相比之下，深度学习模型的“原因”需要事后可解释性技术，而这些技术仍在成熟中。因此，未来不是竞争而是融合，正如多模态融合策略所阐明的那样，利用每种范式的优势来构建同时更准确、更具泛化性和可解释性的系统。

5 迈向精准：多模态信息融合与亚组分析

随着对HE病理生理机制理解的加深，以及AI技术的发展，研究人员日益认识到单一的影像标志物或临床指标无法完全捕捉HE的复杂性。HE是“病灶”（出血的影像特征）与“宿主”（患者的全身状况、基础疾病、凝血功能、炎症状态）相互作用的结果。因此，融合多源信息的综合预测范式应运而生，并迅速成为该领域的前沿热点。本章系统阐述多模态融合策略的最新进展，并探讨基于出血部位和其他特征的亚组分析如何进一步推动HE预测向个体化精准医疗迈进。

5.1 多模态信息整合：从临床-影像结合到AI融合模型

多模态融合的核心思想是将来自不同维度的信息——包括临床参数（如年龄、GCS评分、发病时间）、实验室指标（如血糖、钙、炎症标志物）、传统影像征象和高级影像特征（影像组学、深度学习特征）——整合起来，以实现超越任何单一模式的预测效能。早期研究使用logistic回归将临床因素与影像标志物（如影像组学评分或传统征象）相结合，一致显示其性能优于单模态模型。支持向量机等机器学习模型进一步捕捉了非线性关系。值得注意的是，SHAP分析识别了关键的预测特征，增强了可解释性。深度学习融合策略，包括多任务学习和整合的临床-影像网络，已实现约0.83–0.92的AUC。目前最全面的模型融合了2.5D深度特征、临床数据、放射学征象和影像组学，实现了高达0.929的AUC。此外，纳入病理生理学生物标志物——如应激性高血糖比率（SHR）、血清钙/葡萄糖或炎症评分——进一步提高了预测准确性和生物学合理性。总之，多模态信息融合已成为提高HE预测能力的共识策略。从简单的logistic回归到复杂的深度学习集成模型，从临床和影像数据到不断加入的生化和炎症标志物，该领域的研究正沿着更全面、更智能、更可解释的路径快速发展。

5.2 亚组分析：从群体水平预测到个体化精准评估

在多模态融合的基础上，研究人员开始意识到HE预测模型不应“一刀切”。HE的机制、危险因素和预后影响可能因ICH的病因和部位而异。因此，针对特定亚组进行深入分析是实现个体化精准预测的关键一步。出血部位是研究最广泛的亚组变量之一。Leasure等人在ATACH-2试验数据的二次分析中发现在总体水平上强化降压与HE风险降低相关，但这种关联在基底节区出血患者中显著，而在丘脑出血患者中未观察到。这一发现表明，涉及的具体深部核团（基底节区vs.丘脑）可能会调节血压干预对HE的影响。Li等人进一步完善了这一视角，发现内囊后肢受累是深部ICH患者HE的强预测因子（OR = 2.73），表明即使在广泛的“深部”类别中，不同解剖结构的受累对HE风险的影响也存在显著差异。比较深部和脑叶ICH的研究也揭示了重要差异。Zhao等人发现，虽然深部ICH似乎更容易发生HE，但脑叶ICH的基线血肿体积更大。更关键的是，与不良结局相关的HE阈值在深部出血中更低（30% vs. 50%），这表明深部脑组织对血肿扩大的耐受性更低，即使是小体积的扩大也可能导致严重后果。Kuohn等人在FAST试验的事后分析中也发现，尽管脑叶出血表现出更高的HE发生率和早期神经功能恶化率，但在调整了血肿体积等混杂因素后，深部ICH与更差的结局相关，这可能与其靠近功能区结构有关。此外，Morotti等人发现蛛网膜下腔扩展（SAHE）仅在脑叶ICH中与HE风险增加独立相关（OR 6.00），而在非脑叶ICH中则不然。这揭示了一个部位特异性的HE预测因子。除了部位，发病时间也是亚组分析的重要维度。Morotti等人专注于“症状发作时间不明（USO）”患者，这是一个常见的临床场景，但常被临床试验排除。他们发现USO患者的HE发生率与发病时间明确的患者无显著差异，且HE与不良结局独立相关。重要的是，NCCT低密度影在USO患者中仍然是HE的独立预测因子，这为这一特殊人群的早期风险分层提供了关键依据。此外，基于出血速率的亚组分析显示出巨大的临床价值。Qi等人重新分析ATACH-2数据发现，在“快速出血者”（uHG > 5 mL/h）亚组中，强化降压与HE风险显著降低相关（20.6% vs. 31.0%），而在较慢出血者中未观察到这种效应。这表明，通过超早期血肿增长率（uHG）识别出的“快速进展”亚组可能是强化降压治疗的最大潜在获益者，完美诠释了从“预测”到“指导干预”的转化理念。总之，亚组分析正在推动HE预测研究从“宏观人群”走向“微观个体”。无论是出血部位、发病时间还是出血速率，这些因素都深刻调节着HE的风险和治疗反应。未来的预测模型必须能够捕捉这种异质性，为不同亚组的患者提供个性化的风险评估和干预建议。

6 临床转化与未来展望

尽管过去二十年来HE预测研究取得了显著进展，但将这些成果转化为临床实践仍面临一系列严峻挑战。直面这些挑战并探索潜在的突破路径是该领域未来发展的核心任务。

6.1 当前挑战：模型可解释性、泛化性与外部验证

阻碍临床转化的三大核心挑战是：模型可解释性有限、跨中心泛化性差以及缺乏统一的验证基准。这些问题降低了临床信任度，并影响了模型间的可比性。

6.2 从预测到干预：基于风险分层的个体化治疗策略

预测的目标是指引干预。未来的模型应利用因果推断来估计治疗效果，并识别出最可能从止血或降压治疗中获益的患者。

6.3 未来方向：面向多中心数据的联邦学习、多模态基础模型、动态预测

基于上述分析，研究人员提出以下三个最具前景的未来研究方向。方向1：基于联邦学习的多中心泛化模型。为了解决数据孤岛和泛化性不足的问题，联邦学习提供了一条极具前景的技术路径。它允许多个医疗机构在不共享原始患者数据（保护数据隐私）的情况下协作训练一个全局模型。每个中心的数据仅用于本地模型更新，只有加密的模型参数被上传到中央服务器进行聚合。通过这种方式，最终的全局模型可以从不同地区、设备和人群的多样化数据分布中学习，有望显著提高模型的泛化性和鲁棒性。构建一个基于多中心联邦学习的大规模HE预测模型将是该领域迈向临床应用的重要一步。方向2：融合多模态数据与病理生理机制的可解释模型。为了弥合“黑箱”与“信任”之间的鸿沟，未来的研究需要将可解释性作为模型设计的核心要素，而不仅仅是事后的补充。具体路径包括：概念激活向量（TCAV）的应用：不仅要回答“哪些像素重要”，还要回答“模型是否基于‘血肿不规则性’或‘斑点征存在’等高级临床概念做出决策”；固有可解释模型的设计：探索使用注意力机制或图神经网络（GNN），使模型的推理过程天然具有可解释性。例如，GNN可以显式建模血肿内部不同区域之间的空间关系，其决策路径本身就是对血肿形态的量化分析；病理生理参数的深度融合：将反映关键病理过程的生物标志物（例如通过DCE-MRI测量的血脑屏障渗漏率K^trans）作为模型的输入或约束，使模型的学习过程与生物学机制保持一致，从而使其预测更加牢固地建立在科学基础之上。方向3：基于纵向数据的动态预测与预警系统。当前的“静态”预测模型无法捕捉患者入院后病情的动态演变。未来的方向是构建基于纵向数据的动态预测模型。持续的血压监测、每小时实验室检查以及计划内或计划外的随访CT扫描构成了宝贵的时间序列数据。利用循环神经网络（RNN）、长短期记忆网络（LSTM）或Transformer，我们可以学习这些数据中的动态模式，并实时更新HE的预测概率。想象一个嵌入医院信息系统的预警系统，持续“监控”每一位ICH患者的病情，并在HE预测风险急剧上升时提醒临床医生，从而为干预创造宝贵的“黄金窗口”。

6.4 迈向临床决策支持系统：机遇与障碍

最终，所有这些技术都应整合到一个用户友好、融入工作流的临床决策支持系统（CDSS）中。该系统应能自动从电子健康记录和图像归档系统中获取数据，在后台运行预测模型，并以直观的方式（如风险仪表盘、可视化热力图）向医生呈现结果和建议。然而，从研究到功能性CDSS的道路充满障碍：技术与工程整合：将复杂的AI模型无缝嵌入现有的医院信息系统需要强大的工程能力和跨学科团队；监管与伦理：作为影响医疗决策的软件，CDSS需要严格的监管批准。模型的公平性、透明度和问责制等问题也需要深入的伦理考量；临床接受度：即使技术成熟，要克服习惯于传统经验的医生的心理障碍并获得其信任，还需要时间和严格研究的证据；卫生经济学评价：引入AI-CDSS的成本效益如何？能否在改善患者结局的同时降低整体医疗成本？这些是支付方和医疗管理者最关心的问题。尽管前路漫长，但方向是清晰的。通过多学科协作，逐一攻克这些挑战，我们有理由相信，基于AI的HE预测模型终将从实验室走出，融入临床实践，为改善颅内出血患者的结局做出有意义的贡献。

7 结论

血肿扩大是急性颅内出血的关键且可治疗的事件，其准确预测有助于实施个体化治疗。影像预测已从传统的CTA和NCCT标志物发展为整合的评分系统。修订的定义和uHG改善了风险分层。包括影像组学、深度学习和多任务学习在内的人工智能方法提供了更强的预测性能。多模态融合和亚组分析实现了精准预测。关键挑战包括模型可解释性、泛化性和临床转化。未来方向包括联邦学习、可解释人工智能、动态预测和闭环决策系统。该领域正向临床价值驱动的诊疗模式转变，以改善ICH患者的结局。