综述：肝-脑轴：从生理功能到疾病防治策略

《Frontiers in Endocrinology》：The liver-brain axis, from its function to preventive therapeutic strategies in diseases

　　

肝-脑轴（LBA）是肝脏与中枢神经系统（CNS）之间的双向通讯网络，由整合的神经、体液及免疫信号通路共同调控。现有研究证据表明，肝脏并非仅作为受中枢指令调控的被动代谢器官，而是能够主动感知并调节外周神经免疫应答的动态枢纽。研究人员首先阐明调控LBA相互作用的基础通讯机制及信号分子的转运动力学特征。随后，深入剖析人类与小鼠之间存在的显著物种特异性差异——尤其在信号介质、血脑屏障（BBB）结构及肝脏免疫微环境层面。从病理生理学视角出发，研究人员证实LBA功能异常是肥胖、糖尿病及其多系统后遗症（包括心血管疾病和焦虑、抑郁等精神障碍）的核心驱动因素。最后，研究人员重点阐述近期针对LBA治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、动脉粥样硬化及相关精神疾病的进展，凸显LBA靶向干预的巨大临床潜力。

1 引言

肥胖与糖尿病已成为相互交织的全球性流行病，全球超重及肥胖人口已突破26亿，涵盖21.1亿成年人及4.93亿儿童青少年；2021年全球20-79岁成人糖尿病患病率估计达10.5%。除诱发心血管疾病、代谢性疾病及非酒精性脂肪性肝病等外周并发症外，二者现已被确认为神经认知损伤及情绪障碍的明确危险因素。大规模队列研究证实，肥胖与不良神经精神结局及脑结构改变存在密切关联，糖尿病患者因慢性神经血管功能障碍及脑胰岛素抵抗，认知衰退及重度抑郁障碍发病风险显著升高。肝脏作为机体核心代谢枢纽，调控营养代谢、解毒及能量稳态；大脑作为神经内分泌信号的中枢整合器，通过复杂神经网络调节认知、情绪及全身生理平衡。既往研究常将两器官视为独立功能实体，而系统生物学进展及临床数据挑战了这一割裂范式，确立肝脏与大脑构成动态双向通讯网络——即肝-脑轴（LBA），持续协调全身代谢及神经免疫应答。LBA通过整合神经、代谢及免疫通路的双向信号网络介导关键脏器间对话，其病理生理学意义经典体现于肝性脑病（HE）：肝功能严重受损时，系统性氨逃逸肝脏清除并穿透血脑屏障（BBB），诱发星形胶质细胞肿胀、氧化应激及神经递质失调，最终导致显著神经认知及精神障碍。本综述旨在阐明LBA在维持全身稳态中的基础作用，并评估该轴靶向治疗相关神经代谢性疾病的新兴策略。

2 肝脏与中枢神经系统的通讯

LBA是整合神经、体液及免疫通路的动态双向通讯网络。在该架构中，上行肝传入信号持续将外周代谢状态传递至中枢神经系统（CNS），促进神经内脏整合及全身稳态维持；反之，大脑通过交感及副交感（迷走）通路对肝脏施加下行传出调控，精细调节肝脏代谢及分泌功能。解剖学层面，肝迷走传入神经元胞体主要分布于左侧结状神经节，其轴突向外周延伸支配肝实质内门静脉分支，尤其富集于门管区及肝小叶中带，这种定位策略利于精准化学感应监测门静脉血流成分。激活后，外周代谢信号经孤束核（NTS）传递至脑干中枢，进而投射至高级自主神经及边缘结构（如下丘脑与杏仁核）。其次，体液轴促进肝脏衍生代谢物的全身分布，凸显肝脏作为内分泌器官在脏器间通讯中的作用。这些循环因子抵达CNS后，通过特定转运体穿越血脑屏障（BBB）或启动外周受体介导的信号级联，调节突触可塑性等关键神经过程。第三，免疫通路凸显肝脏作为主要免疫枢纽的能力：肝损伤或病理应激状态下，常驻肝巨噬细胞（库普弗细胞）向体循环分泌大量炎性细胞因子（尤以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）为核心）。这些循环介质通过激活脑血管内皮细胞及 propagated 神经炎症，将外周免疫状态传递至CNS，最终驱动不良神经行为及神经退行性结局。

3 肝脏与中枢神经系统间的信号分子

肝激酶是一类肝脏衍生的特异性内分泌蛋白，由肝细胞合成并分泌入血，调控肝脏、脂肪组织及CNS间的代谢对话，其中成纤维细胞生长因子21（FGF21）及胰岛素样生长因子1（IGF-1）作为循环介质在LBA中发挥关键作用。FGF21作为核心肝-脑内分泌信使，传递全身营养及代谢状态，通过主动转运机制穿越BBB，其中枢信号严格依赖必需共受体β-Klotho与成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）形成的复合物——该受体复合物高表达于视交叉上核、下丘脑外侧区、杏仁核、腹侧被盖区等多个关键神经解剖枢纽。FGF21通过作用于这些神经环路调节宏量营养素偏好：通过直接作用于腹内侧下丘脑（VMH）谷氨酸能神经元抑制简单糖摄入，同时驱动蛋白质消耗代偿性增加，其通路参与肥胖、代谢综合征及进食障碍的发病机制，推动了FGF21类似物（如Pegbelfermin）的开发以纠正代谢紊乱及异常饮食偏好。IGF-1是由生长激素调控的肝脏衍生多肽，通过受体介导的转胞吞作用穿越BBB，进入CNS后与广泛表达于神经元、星形胶质细胞及胶质细胞的IGF-1受体（IGF-1R）结合，激活PI3K/Akt级联反应——该通路是细胞存活、增殖及代谢的核心调控因子。脑缺血再灌注损伤后，IGF-1通过激活PI3K/Akt通路调节Hippo/YAP信号发挥神经保护作用；临床证据显示脑IGF-1水平与认知功能密切相关，其可通过促进β-淀粉样蛋白（Aβ）清除及激活Akt/GSK-3β通路抑制tau过度磷酸化，在阿尔茨海默病（AD）中具有潜在治疗价值，鼻内给药及载体偶联递送系统是当前提升脑IGF-1水平的研究方向。肝损伤时，活化的库普弗细胞及肝星状细胞识别损伤相关分子模式（DAMPs）并分泌TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子，触发NF-κB及JAK/STAT通路，诱导肝细胞合成急性时相蛋白、肝激酶及IL-6等次级细胞因子。这些介质主要通过脑室周围器（CVOs）被动扩散及载体介导的BBB转运等体液途径传递至脑，作用于星形胶质细胞、小胶质细胞及海马神经元上的TNFR1/2、IL-1R1及IL-6R受体，也可通过外周单核细胞穿越BBB分化巨噬细胞破坏突触完整性，最终导致神经炎症及认知缺陷——NASH模型中肝激酶LCN2可穿越BBB激活小胶质细胞诱导认知衰退，而TNF-α抑制剂依那西普可改善肝硬化大鼠空间学习及海马神经元损伤。初级胆汁酸在肝脏合成并经肠肝循环重吸收，剩余5%进入结肠经共生菌代谢为脱氧胆酸（DCA）及石胆酸（LCA）等次级胆汁酸。脂溶性非结合胆汁酸可通过被动扩散穿透BBB，结合型胆汁酸则通过有机阴离子转运多肽（OATPs）实现低水平双向转运。中枢内胆汁酸通过激活神经元及胶质细胞上的TGR5（G蛋白偶联受体）及FXR（核受体）调节小胶质细胞极化，参与肝性脑病、原发性胆汁性胆管炎及神经退行性疾病的发病，TGR5激动剂（如INT-777）及FXR配体是当前研究热点。系统性氨主要源于肠道菌群分解未消化蛋白质及氨基酸，生理状态下经门静脉入肝并通过尿素循环解毒；肝硬化或急性肝衰竭时，肝功能障碍及门体分流导致高氨血症，骨骼肌谷氨酰胺合成酶（GS）介导的氨解毒成为代偿途径，肌少症会削弱该能力。NH₃可自由扩散穿过BBB，NH₄⁺则通过钾通道及Na⁺-K⁺-2Cl^-同向转运体（NKCC1）进入星形胶质细胞，转化为谷氨酰胺导致渗透压性肿胀、线粒体功能障碍及活性氧（ROS）产生，最终诱发肝性脑病。异生物质（含治疗药物）经门静脉入肝后经细胞色素P450（CYP）酶代谢，NAFLD或肝硬化时代谢活性下调导致首过效应减弱、药物半衰期延长，氨与异生物质协同毒性进一步加剧神经损伤，临床需根据CYP450活性个体化给药并探索BBB外排转运体激动剂的应用。肝损伤触发的神经免疫级联中，活化的局部免疫细胞分泌的TNF-α及IL-1β无需穿透BBB，直接结合肝迷走传入末梢的IL-1R1及TNFR触发神经元去极化，经迷走神经传递至孤束核（NTS），进而投射至杏仁核等边缘中枢，介导炎症相关的焦虑样行为、抑郁表型及病态行为，迷走神经刺激（VNS）及外周免疫阻断是潜在干预手段。

4 肠道菌群在LBA信号中的作用

LBA界定肝脏与CNS的直接双向对话，而该网络受肠道微生物组的根本调控，构成更广泛的肠-肝-脑轴。解剖生理层面，肝脏是抵御肠道代谢产物经门静脉入血的“防火墙”，是LBA信号的关键上游调控者。多种核心LBA信号分子的生成依赖菌群：肝脏合成初级胆汁酸经结肠菌群代谢为次级胆汁酸，后者穿越BBB通过激活FXR及TGR5调节中枢神经炎症；肝性脑病核心驱动因子氨主要源于产脲酶肠道菌分解氮化合物，肝硬化时菌群失调加速氨生成，结合门体分流及肝功能障碍导致神经毒素逃逸肝脏清除。此外，慢性肝病时肠屏障受损（“肠漏”）允许病原相关分子模式（PAMPs，如脂多糖（LPS））及细菌代谢产物易位至门静脉，激活库普弗细胞并放大TNF-α、IL-1β及IL-6等促炎细胞因子的释放，最终介导神经炎症；肠道菌群合成的短链脂肪酸（SCFAs）及色氨酸代谢产物可直接调节BBB完整性及小胶质细胞表型。因此，菌群被视为LBA的基石，非吸收性抗生素（如利福昔明）、益生菌、益生元及粪菌移植（FMT）等微生态干预通过重塑肠道微环境，减轻病理性肝-脑信号传递，为LBA相关的神经认知及精神障碍提供了新型治疗范式。

5 LBA的物种差异

LBA的信号分子、BBB完整性及通透性、肝脏与CNS免疫微环境均存在显著的人鼠物种差异。胆汁酸化学特征差异最为突出：人类初级胆汁酸以甘氨酸结合为主（甘氨酸:牛磺酸≈3:1），主要为胆酸（CA）及鹅脱氧胆酸（CDCA）——二者均为强效FXR激动剂；而小鼠胆汁酸95%以上为牛磺酸结合，且因特异性表达CYP2C70酶催化CDCA 6β-羟化生成α/β-鼠胆酸（α/β-MCA），其中β-MCA为天然FXR拮抗剂，导致胆汁酸调控信号存在本质分歧。血脑屏障（BBB）的分子组成也存在显著差异：尽管紧密连接蛋白Claudin-5在两物种脑微血管内皮细胞中均高表达，但人脑BBB内皮细胞的Claudin-5丰度更高且连接阵列更致密；外排转运体P-糖蛋白（P-gp）的表达及活性差异更为关键——人BBB基线P-gp表达显著低于啮齿类，且其活性随年龄呈上调趋势，结合周细胞覆盖、基础代谢率及神经血管单元（NVU）发育轨迹的差异，导致人鼠BBB通透性特征根本不同：啮齿类BBB基线通透性更高，对神经炎症及外源性毒素更敏感，易导致药物中枢暴露量高估，是神经药物研发高失败率的核心原因之一。肝脏及CNS免疫微环境的物种差异同样显著：小鼠肝脏中恒定自然杀伤T（iNKT）细胞占肝淋巴细胞总数的30%-50%，是炎症调节的核心；而人肝组织中iNKT细胞频率通常低于1%，导致小鼠模型中iNKT细胞在肝病中的作用常被高估。中枢神经系统内，人小胶质细胞虽核心转录组特征保守，但存在独特基因表达谱，炎症刺激下稳态标志物P2RY12更易下调；且小鼠病理状态下外周T细胞及单核细胞可广泛浸润脑实质，而人类因BBB结构限制，外周免疫细胞浸润受限且异质性高，导致小鼠模型常高估肝源性外周免疫细胞对神经炎症的贡献。综上，LBA在代谢、结构及免疫领域均存在显著物种特异性，需基于循证依据弥合转化鸿沟，避免直接将小鼠数据外推至人类病理生理。

6 LBA与疾病关联的机制

LBA已成为代谢疾病研究的核心焦点，推动糖尿病及肥胖的病理认知从孤立外周疾病向肝-脑双向通讯紊乱驱动的全身性疾病转变。LBA通过协调复杂神经内分泌及代谢信号网络介导多器官功能障碍，将肝脏扰动与神经炎症及行为结局紧密关联。LBA是能量稳态的核心调控者，主要通过下丘脑调节外周代谢：下丘脑作为中枢整合枢纽，处理循环代谢信号以协调全身葡萄糖及能量平衡，生理状态下通过PI3K/Akt及STAT3通路调节肝糖输出及脂质代谢，抑制肝糖异生、增强外周胰岛素敏感性、抑制食欲并促进能量消耗。长期高脂饮食（HFD）可激活下丘脑小胶质细胞及星形胶质细胞，诱发反应性胶质增生及局部神经炎症，分泌IL-1β及TNF-α诱导中枢瘦素及胰岛素抵抗，削弱下丘脑感知整合外周代谢信号的能力，导致肝交感神经驱动亢进，持续驱动糖异生及糖原分解，最终引发空腹高血糖。肝脏并非LBA的被动接收者，而是通过分泌肝激酶主动调控全身代谢：FGF21在代谢应激时由肝脏分泌，穿越BBB作用于VMH谷氨酸能神经元，抑制肝糖输出并调节能量平衡；但肥胖状态下尽管循环FGF21水平显著升高，其中枢作用明显钝化（中枢FGF21抵抗），损害中枢对肝代谢信号的敏感性，导致摄食行为紊乱及能量消耗减少，加重中枢胰岛素抵抗及神经炎症。此外，肝脏作为实时代谢传感器，通过迷走感觉传入将持续代谢状态传递至脑干孤束核（NTS），再投射至下丘脑等高级整合中枢；肥胖时肝脏脂质蓄积及炎症驱动的异常信号经迷走通路传递，破坏中枢饱腹感网络，促进适应性多食行为。LBA功能紊乱随肥胖及糖尿病进展从孤立代谢扰动演变为广泛多系统损伤：心血管代谢疾病是其外周核心表现，包括动脉粥样硬化、心力衰竭及MASLD；同时外周代谢异常通过系统性炎性介质及BBB完整性受损影响CNS，诱发焦虑、抑郁等神经精神合并症。LBA功能紊乱加速动脉粥样硬化及心力衰竭进程：系统性胰岛素抵抗及交感神经过度激活协同促进肝内脂质蓄积，驱动MASLD发生发展；伴随循环中FGF21代偿性升高及TNF-α、IL-6等促炎细胞因子大量分泌，直接破坏血管内皮完整性，维持慢性低度系统性炎症；同时代谢炎症扰乱下丘脑自主神经调节，交感传出过度增强升高血压、加重肝糖异生及从头脂生成，形成MASLD与心血管病变的双向放大致病循环。值得注意的是，LBA的双向性决定CNS不仅是外周代谢的单向调节者，也是外周病理的易感靶标：严重胰岛素抵抗时，肝源性炎性介质经脑室周围神经体液通路及迷走感觉传入进入CNS，激活下丘脑、杏仁核及海马等关键边缘及调节结构的小胶质细胞，诱发神经炎症级联，损害突触可塑性并扰乱神经递质代谢，构成肥胖及糖尿病患者焦虑、抑郁等高发的核心病理机制。

7 LBA：新兴治疗靶点

LBA已成为代谢、神经及心血管疾病的潜在治疗靶点，推动诊疗范式从器官中心论向双向对话的系统层面认知转变。当前临床前研究证实，靶向神经炎症级联、肝激酶信号及自主神经环路的干预措施可有效恢复代谢及行为稳态，但受限于物种差异及临床验证不足，转化仍面临挑战。

7.1 MASLD与MASH

MASLD是全球最常见的慢性肝病，疾病谱涵盖单纯肝脂肪变至进展性MASH，全球成人患病率约30%，中国患病率达30.4%，其中6.7%进展为MASH；男性患病率为女性1.5-2倍，50岁以上人群发病率急剧升高，2型糖尿病患者中患病率60%-70%，肥胖人群中超70%，是代谢综合征的肝脏表现。近期研究显示，通过遗传学方法联合病毒示踪选择性消融肝支配迷走感觉神经元，可破坏LBA的感觉传入支；HFD喂养小鼠接受该去神经支配后体重减轻、能量消耗增加，肝脂肪变及甘油三酯蓄积显著减轻（雄性队列近完全预防），肝脂质合成基因Srebp1c、Fasn及Cd36表达下调，脂质氧化相关转录本上调，同时改善HFD诱导的焦虑样行为。进一步研究发现，靶向中枢特定神经环路可显著改善代谢性肝病：MASH饮食诱导模型中，FGF21给药可减轻肝脂肪变、胆固醇蓄积及循环转氨酶水平，该效应依赖于中枢β-Klotho（KLB）阳性谷氨酸能神经元激活及后续肝交感传出通路招募，神经元特异性敲除Klb可完全消除FGF21的治疗获益。上述证据支持LBA调控可有效减轻MASLD/MASH模型的肝脂质蓄积及炎症反应，并改善焦虑抑郁样神经行为缺陷，但目前证据局限于啮齿类模型，受限于人鼠神经解剖、胆汁酸代谢及脂肪性肝炎病理轨迹的差异，临床转化需严格验证。

7.2 焦虑与抑郁

LBA研究重新定义了慢性肝病神经精神并发症的机制，从关注神经毒性代谢产物的被动扩散转向肝源性信号分子对情绪状态的主动双向调节。慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠模型显示，过量糖皮质激素信号抑制肝脏乙酰辅酶A硫酯酶12（Acot12）转录，导致循环乙酸盐耗竭；而乙酸盐是经LBA调节抑郁易感性的关键代谢信使——肝脏特异性AAV介导Acot12过表达可恢复血浆乙酸盐水平并改善CSDS易感小鼠的抑郁样行为，外源性乙酸盐给药也可快速诱导抗抑郁样效应，其机制为乙酸盐穿越BBB进入腹侧海马，驱动区域特异性组蛋白乙酰化，上调星形胶质细胞PD-L1表达，抑制小胶质细胞介导的神经炎症并恢复抑制性突触传递。上述发现提示增加肝乙酸盐生物利用度（靶向Acot12基因治疗或直接补乙酸）是经外周调节中枢神经炎症级联治疗神经精神疾病的新策略，但目前证据仅源于CSDS小鼠模型，缺乏临床抑郁队列验证，且AAV基因治疗的长期脱靶效应、免疫原性及乙酸盐给药的剂量、疗程、安全性仍需系统评估。

7.3 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是LDL氧化修饰、内皮功能障碍及炎症细胞活化驱动的慢性血管疾病，尽管LDL-C达标后仍存在显著残余心血管风险。近期临床前研究显示，口服催产素可通过调节脑-肝轴减轻动脉粥样硬化进展：社交隔离（模拟人类心理剥夺）的Apoe^-/-小鼠下丘脑催产素合成显著下降，通过催产素受体（OXTR）信号受损破坏外周肝脂质稳态，Cyp7a1转录抑制伴Angptl4及Angptl8调控异常，诱发严重血脂异常及动脉粥样硬化加速；而持续口服催产素可逆转上述代谢扰动，恢复血清脂质谱、肝Cyp7a1及Angptl4/8表达及全身脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，最终降低主动脉斑块负荷约40%，增强斑块稳定性并减轻并发肝脂肪变。但该研究的局限性在于单一遗传模型无法完全模拟人类动脉粥样硬化的多基因及环境病因，且人鼠催产素调控网络的物种差异可能影响临床转化，口服催产素的药代动力学、长期安全性及疗效仍需临床研究验证。

7.4 急性肝损伤

传统急性肝损伤治疗聚焦于局部肝或全身免疫调节，而神经调控作为靶向脑-肝轴的新兴策略显示出潜力。研究显示，酸味刺激经感觉神经调控可减轻巨噬细胞驱动的肝缺血再灌注损伤（HIRI）：小鼠HIRI模型中，口服50mM柠檬酸可使血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高幅度降低40%-50%，抑制IL-6及TNF-α等促炎细胞因子释放，减少肝细胞坏死凋亡；其机制为酸味感知激活特异性味觉-脑-迷走神经环路，抑制趋化因子样蛋白TAFA2的神经元表达及释放，降低循环TAFA2水平，阻断外周巨噬细胞C-C趋化因子受体2（CCR2）激活，抑制其向肝实质趋化浸润——Tafa2^-/-小鼠HIRI后肝损伤减轻约60%，巨噬细胞浸润减少超70%。一项肝切除术患者的初步临床试验显示，术前柠檬酸含漱可使术后第1天ALT水平较标准护理对照组平均降低35%，且干预组无严重急性肝损伤（ALT>500 U/L）发生，而对照组40%（12/30）患者出现该事件。但该试验为单中心小样本研究，未明确干预组样本量及柠檬酸含漱的潜在不良反应（如口腔黏膜刺激、牙釉质侵蚀），其普适性及安全性需更大规模多中心随机对照试验验证。

8 结论与评价

LBA研究通过揭示肝脏与CNS连接的动态双向网络，从根本上挑战了经典的生理分区范式，确立肝脏作为整合神经、体液及免疫通路调节CNS免疫、全身代谢稳态及复杂行为反应的中枢调控枢纽。这种系统对话不仅阐明了神经精神与心代谢疾病的共享病理生理基础，也为新型外周靶向干预提供了可能。当前LBA研究聚焦多个核心方向：肝性脑病的高氨血症神经毒性、BBB功能重构（尤其是有机阴离子转运多肽（OATP）家族介导的胆汁酸入脑转运改变）、肝激酶（如胎球蛋白A、FGF21）及炎性细胞因子介导的神经免疫调节、整合性肠-肝-脑轴，以及肝迷走传入至孤束核（NTS）的快速自主神经环路。然而，领域仍面临显著转化瓶颈：过度依赖啮齿类模型导致物种差异（涵盖代谢酶动力学、转运体谱、菌群组成及神经炎症反应）及疾病进展时序错配；还原论的单通路研究难以捕捉神经-体液-免疫-微生物网络的非线性交互，导致机制图谱碎片化；前瞻性人类机制数据及靶向临床试验匮乏，使得代谢合并症的时序因果关系尚未明确；性别、年龄及遗传异质性等关键生物学变量常被忽视。

9 展望

为充分挖掘LBA的治疗潜力，领域需从基础机制发现向严谨的临床转化过渡，亟需推进以下战略方向：首先，开发人源类器官及器官芯片等先进平台，规避啮齿类生物的固有局限；其次，建立整合肝功能、神经影像及认知表型的纵向多组学队列，明确因果关系及疾病时序轨迹；第三，利用网络医学及机器学习构建多器官交互预测模型；第四，临床试验设计需纳入基于肝激酶谱、菌群特征及遗传多态性的精准患者分层。最根本的是，需优先开展直接靶向LBA通路的干预性试验（如迷走神经刺激、肝激酶受体选择性拮抗、BBB转运体调节），而非仅从单纯肝病或精神障碍试验中间接推断LBA效应。尽管转化壁垒依然严峻（尤其是物种生物学差异），但全面解析LBA网络有望深刻重塑病理生理框架及临床诊疗范式。