综述：骨关节炎疼痛发生的机制：外周触发、敏化及持续化的路径

《Frontiers in Immunology》：Mechanisms of pain occurrence in osteoarthritis: peripheral triggers, sensitization, and the path to persistence

　　

骨关节炎（OA）是一种关节疾病，疼痛是其致残的主要驱动因素。影像学严重程度与疼痛强度相关性较差，表明OA疼痛无法仅用软骨丢失来解释。本综述聚焦于OA疼痛发生，即将关节病理转化为伤害性通路阵发性激活的一系列事件。研究人员综合证据表明，疼痛的发生与启动由外周机制塑造，包括组织中的致痛信号、伤害感受器对疼痛来源的接触，以及敏化相关的激活阈值降低。关键触发因素包括炎症和脂质介质、神经营养因子依赖性敏化，以及关节酸中毒。质子感应通道和受体与pH驱动的伤害感受器激活有关（临床前证据），但在人类OA中的直接因果论证仍然有限。神经血管重塑和交感-感觉交互作用在临床前模型中与神经密度增加和兴奋性增高相关，而滑膜免疫失调可能促成允许性微环境，但人类证据主要为观察性或推断性。全身性因素，特别是肥胖和代谢功能障碍，通过脂肪因子和炎症使关节生物学偏向疼痛反应性增强。持续的外周输入可能促进中枢敏化和疼痛慢性化。研究人员讨论了靶向外周机制以减少疼痛发生并防止向顽固性、中枢放大性疼痛状态转化的意义。现有推断受限于横断面设计、强度主导的结局指标、有限的表型分层，以及实验模型与人类OA漫长病程之间的转化差距。外周和中枢过程常被间接推断且同时存在，使疼痛轨迹中的归因复杂化。亟需开展纵向、分期和表型分层的队列研究，整合影像学、分子和感觉表型分型，并以发生为导向的结局指标。

**骨关节炎疼痛发生的机制：外周触发、敏化及持续化的路径**

**OA疼痛表型与"发生"的临床锚点**

OA疼痛具有高度异质性，反映不同疾病阶段相互重叠的机制-临床状态。本文中，疼痛表型指特定疼痛机制或机制组合占主导地位的广泛模式，如伤害感受性主导、神经病理性样、伤害可塑性或混合状态；临床锚点则是可用于推断特定患者存在何种表型的可观察临床特征或评估维域。这种区分对于理解疼痛发生尤为关键——疼痛发生定义为将关节病理转化为伤害性通路阵发性或复发性激活的过程。表型分型为临床表型与疼痛起始和波动背后的生物学触发因素之间建立联系提供框架。

从机制角度，OA疼痛常被视为伤害感受性、神经病理性样和伤害可塑性成分的组合。疾病早期疼痛多为伤害感受性，由机械应力和局部生化介质激活滑膜、软骨下骨和骨膜等受神经支配组织中的外周伤害感受器所致，通常呈间歇性、活动相关性。反复伤害感受器激活后，激活阈值下降，外周敏化发展，疼痛变得更加频繁且与关节负荷的关联减弱。部分患者表现出神经病理性样症状（如灼痛、电击样感或感觉异常），提示躯体感觉系统功能障碍；另一些患者则表现出更符合伤害可塑性疼痛的特征，如痛觉过敏和广泛性疼痛，提示中枢疼痛处理改变。这些成分可与持续性外周伤害感受性输入共存，形成混合表型，进一步使结构-疼痛关系的解释复杂化。

临床锚点有助于推断驱动疼痛发生的主导机制，但应视为提示性而非诊断性的。时间性疼痛模式方面，阵发性、负荷依赖性疼痛更符合持续性外周伤害感受性触发；而持续性疼痛、静息痛或夜间痛可能提示持续敏化、中枢放大或活动性关节炎症/发作状态。症状性质上，神经病理性样描述词具有提示价值。WOMAC和KOOS量表虽可捕获疼痛严重程度和功能影响，但无法分辨潜在机制；整合神经病理性症状问卷、定量感觉测试和广泛压痛评估可支持或强化敏化相关或神经病理性样特征的机制推断和疼痛表型分型，尽管这些方法单独使用并不具诊断性。影像学特别是MRI可进一步将疼痛锚定于关节层面生物学过程，如滑膜炎、骨髓病变或血管变化；而影像学发现与疼痛之间的显著不一致可能提示敏化主导状态。

**外周疼痛触发：关节微环境**

**受神经支配的关节组织作为OA疼痛的主要发生器**

尽管OA常被框定为软骨疾病，疼痛主要来源于受神经支配的关节腔隙而非软骨本身。关节软骨无神经和无血管，不直接产生伤害感受性输入。滑膜、软骨下骨、骨膜、关节囊、韧带和半月板含有可检测机械变形、生化应激和炎症信号的感觉和自主神经纤维。OA发展过程中，这些组织发生纤维化、骨髓改变、微损伤和压力动力学改变等重塑，增加伤害感受性驱动。值得注意的是，疼痛可在明显结构破坏出现前即已发生，提示相对轻微的改变就足以启动疼痛发作。临床变异性由此得到解释：相同影像学严重程度可因受累结构和神经支配程度不同而产生不同疼痛负担。此外，疼痛产生龛的结构性接触并非固定不变——疾病相关的组织结构和局部信号变化可使神经浸润至既往较难以进入的区域，增加机械负荷或生化变化被转导为疼痛的概率。

**化学和代谢触发：致痛环境与关节酸中毒**

OA关节的显著特征是富含直接兴奋伤害感受器或使其反应性增高的介质的化学环境。神经营养因子、趋化因子和脂质介质作为分子转换器，将组织应激转化为神经发放。其中，关节酸中毒是OA患者疼痛发生的特别直接触发因素。pH降低可由炎症、缺氧、细胞代谢改变和清除障碍引起，形成感觉末梢反复暴露于质子驱动性兴奋的微域。伤害感受器表达多种质子敏感检测器，包括酸敏感离子通道（ASICs，特别是ASIC³）、TRP通道（如TRPV1/TRPA1）以及质子感应G蛋白偶联受体（GPCRs）。酸中毒在临床前模型中可去极化伤害感受器并调节对其他刺激的反应，但其在人类OA中的直接因果证据有限且多为推断性。

**外周神经元敏化向频繁疼痛的转化**

外周敏化是反复关节源性伤害感受性应激的功能性后果。OA中反复暴露于炎症、代谢或机械刺激可驱动更持久的状态，通过受体和离子通道敏化、下游细胞内信号转导以及维持高反应性的长时程表型改变来降低伤害感受器激活阈值。临床上，敏化解释了疼痛从主要在高负荷时出现向日常活动中出现或持续超出活动时间的转变。它还形成前馈环路：伤害感受器活动增加促进神经肽和额外局部介质的释放，进一步放大关节兴奋性。外周敏化不同于中枢敏化，是关节近端过程，可在广泛性痛觉过敏发展前早期发生，且仍是疼痛发生的关键驱动因素，是减少疼痛发作频率和延缓向顽固性疼痛状态进展的有吸引力的治疗靶点。概念上，敏化是关节伤害环境的"记忆"，将既往炎症/代谢应激嵌入现在过度强烈、过度频繁反应的神经系统。

**神经血管重塑与交感-感觉交互作用**

除化学和敏化机制外，OA疼痛发生还由放大和稳定外周伤害感受性输入的结构和自主神经机制所介导。神经血管重塑包括协调的血管生成和神经生长，在临床前模型中与神经支配增加相关，可能支持持续性伤害感受信号传导。交感-感觉交互作用可能放大感觉神经元兴奋性，特别是软骨下骨区域，但其在人类OA中的时间序列和因果影响尚未确立。该证据支持解剖学上的可行性而非在OA疼痛中的因果作用证明。在更广泛的临床前和综述层面证据中，交感神经活动、交感出芽增加、神经血管重塑和放大伤害感受信号之间的联系，使交感-感觉交互作用成为增强外周伤害感受器反应性的可疑机制，但其时间顺序、因果贡献和对人类OA疼痛的相关性仍有待确立。交感神经传递（如去甲肾上腺素）可增强感觉神经元兴奋性并促进轴突生长，可能在明显滑膜炎之前发生，引入OA疼痛发生的自主神经维度：血管张力、骨微环境和感觉发放的神经网络调节可从稳态性转为促伤害感受性。

**滑膜免疫失调与稳态控制丧失**

滑膜是OA中主要的疼痛相关组织，但其对疼痛的贡献不能简单用滑膜炎存在或炎症标志物绝对水平解释。OA滑膜发生异质性免疫和基质变化，包括巨噬细胞激活、成纤维细胞状态改变、低度炎症介质产生和组织重塑反应，可影响局部关节环境并可能决定结构病理是否转化为伤害感受性输入。临床和影像学研究支持滑膜炎与OA疼痛的关联，但强度因队列和疾病阶段而异，提示滑膜可能通过介质产生、组织重塑与周围神经末梢相互作用的联合效应而充当局部疼痛环境的调节者。

细胞水平上，滑膜巨噬细胞和成纤维细胞日益被认可为这一过程的重要贡献者。OA滑膜含与炎症信号、基质重塑和与基质细胞交互相关的巨噬细胞群，而成纤维细胞亚群可能参与细胞因子产生、细胞外基质转化、纤维化样重塑和促伤害感受性环境的维持。这支持OA疼痛不仅受炎症数量影响，还受滑膜内免疫-基质调控质性状态影响的模型。然而需谨慎解读：相对得到较好支持的是滑膜炎-疼痛关联、激活的免疫和基质细胞群的存在，以及OA滑膜液在转化实验系统中增强感觉神经元兴奋性的能力；而滑膜稳态控制丧失或炎症消退缺陷等更广泛概念仍是新兴解释框架而非完全确立的OA疼痛机制。人类证据直接将特定滑膜调控状态改变与疼痛发生联系起来的仍有限，当前文献多为关联性而非因果性。

**系统性放大器向疼痛的偏倚**

**肥胖和代谢失调作为疼痛放大状态**

肥胖通过生物力学和非力学机制影响OA疼痛，越来越多的证据表明代谢和炎症通路在疼痛发生中起主导作用。 excess脂肪组织作为活跃的内分泌和免疫器官，释放调节关节内伤害感受器兴奋性和免疫反应的脂肪因子、细胞因子和脂质介质。临床研究发现体重指数与疼痛严重度的关联常强于体重指数与结构性关节损伤的关联，凸显疼痛特异性效应。脂肪因子如瘦素、脂联素和抵抗素可直接作用于关节组织和感觉神经元，瘦素尤其与疼痛严重性增加相关，可能通过增强炎症介质产生、调节离子通道活性和与神经营养因子通路交互来促进伤害感受信号传导。全身性代谢炎症还可将滑膜巨噬细胞和成纤维细胞预激至失调状态，强化局部免疫失衡和神经血管重塑。

**全身性炎症、衰老和合并症**

肥胖之外，与衰老相关的低度全身性炎症（"炎性衰老"）、代谢综合征和慢性合并症可进一步使关节向疼痛偏倚。循环炎症介质可能不引起明显滑膜炎，但可微妙改变关节内免疫细胞功能、血管反应性和神经元敏感性。衰老相关的免疫调节、血管完整性和神经修复能力改变可能降低对关节应激的恢复力，即使对轻微局部扰动也使疼痛发生更可能。系统性放大器与外周机制双向交互，通过增强外周敏化、支持神经血管重塑或损害免疫稳态，增加关节中心疼痛通路的增益。

**中枢疼痛持续化源于反复外周输入**

OA早期由外周疼痛触发主导，但反复和持续的关节伤害感受性输入可渐进性累及中枢疼痛处理通路，将阵发性、状态依赖性疼痛转化为持续和难治性疼痛。敏化关节伤害感受器的持续外周输入通过活动依赖性突触可塑性增加脊髓背角兴奋性：增强的谷氨酸能传递、抑制的减少和脊髓胶质细胞募集共同降低脊髓神经元激活阈值。结果，日常关节使用产生的伤害感受信号被放大、延长和空间扩展，临床上表现为超出机械负荷的疼痛、静息或夜间疼痛，以及与关节活动关联性降低的疼痛。持续脊髓高兴奋性可传播至参与疼痛感知、情感和调节的脊髓上网络，下行抑制和易化通路的改变进一步使系统向疼痛持续化偏倚。

这些中枢变化并非独立于外周：持续关节输入常是维持中枢敏化所必需的，形成中枢放大增强残留外周信号影响的双向环路。从疼痛发生到疼痛持续化的转变解释了为何晚期OA中结构或抗炎干预效果降低，以及部分患者为何发展出广泛性疼痛或伤害可塑性特征。这也凸显了早期靶向外周驱动的窗口期，可能阻止或减轻不良中枢可塑性。

**治疗意义：靶向疼痛发生机制**

将OA疼痛理解为生物调节的疼痛发生过程而非结构损伤的被动后果，具有重要治疗意义，但候选干预的转化成熟度在各机制间差异显著。

靶向化学触发和关节酸中毒是最直接的调节方式之一。抑制酸敏感离子通道（如ASIC3）、调节TRP通道（如TRPV1或TRPA1）和靶向质子感应G蛋白偶联受体可减少酸性微域中伤害感受器去极化；阻断前列腺素、细胞因子或脂质介质等关键致痛介质可减弱关节微环境的化学"增益"。这些策略旨在正常化伤害感受器兴奋性而非单纯抑制炎症，可能减少与代谢或机械应激相关的阵发性疼痛发作。

调节外周神经元敏化是更频繁疼痛发生的主要驱动因素和 Attractive治疗切入点。NGF通路抑制已证明减少外周伤害感受器敏化可产生临床意义的镇痛效果，但安全性问题限制了广泛应用。电压门控钠通道（如Nav1.7和Nav1.8）的调节在机制上具说服力，但OA特异性临床验证仍然有限；外周限制性钠通道调节镇痛药suzetrigine的近期临床成功为原理证明，尽管尚未在OA中研究。靶向钙通道或神经营养因子和细胞因子受体下游细胞内信号转导的其他方法目前主要获临床前和转化数据支持。

干扰神经血管重塑和自主神经放大方面，限制病理性血管生成或神经长入的干预可能减少关节内伤害感受网络的扩展；调节血管-神经偶联有助于限制持续性外周伤害感受输入的建立。靶向交感-感觉交互作用，如通过β-肾上腺素能调节或儿茶酚胺信号调节，可能减弱早期神经放大，特别是在软骨下骨。这些策略强调时机——预防或逆转早期重塑可能比试图消除已建立的重支配更有效。

恢复滑膜免疫稳态涉及调节巨噬细胞向抗炎M2表型极化、调整成纤维细胞功能以减少纤维化和炎症，以及增强调节性T细胞（Tregs）活性以恢复免疫耐受和抑制过度免疫反应；靶向TNF-α和IL-1β等关键细胞因子也是探索方向。但OA异质性和患者变异性、精确治疗需求和潜在副作用控制等挑战仍然存在。

整合外周和中枢策略应视为互补而非替代。早期减少外周伤害感受输入可预防疼痛升级并可能延缓向中枢敏化的转变，通过管理关节起源疼痛信号的频率和强度，帮助最小化对更强效中枢作用镇痛药的需求，从而保留其在疾病晚期的有效性。这种整合策略支持分期、基于机制的方法，治疗选择由每个疾病阶段主导疼痛驱动因素的理解所指导。

**跨领域局限与未解决问题**

当前OA疼痛发生解释存在若干跨领域局限。首先，大量证据为横断性，限制因果推断，难以确定识别的生物学变化是疼痛频率增加的前驱还是对持续性伤害感受输入的适应。其次，疼痛强度仍是观察性研究和试验中的主导临床结局，而与疼痛发生更密切一致的指标——如发作频率、时间变异性、静息/夜间疼痛、活动后恢复时间——捕获不一致。第三，OA阶段、关节部位、合并症和既往治疗存在 substantial 异质性，但许多研究未按表型分层。第四，实验模型与人类疾病之间存在转化差距，特别是神经血管重塑、免疫失调和代谢影响。最后，外周和中枢过程常被间接推断且常同时存在，使疼痛轨迹中相对贡献的区分复杂化。

**未来方向**

未来工作应优先澄清哪些机制是疼痛发生的因果驱动因素而非持续伤害感受的后果，特别是神经血管重塑、交感-感觉交互和滑膜免疫失调。需开展纵向人类队列和时间分辨实验模型以定义外周触发的时间序列，并在中央放大成为主导前识别治疗窗口。另一主要方向是开发基于机制的患者分层，整合临床疼痛模式、定量感觉测试、影像标志物（滑膜炎、骨髓病变、血管特征）和分子标志物（酸中毒和神经营养因子相关通路）以匹配治疗与主导驱动因素。关键开放问题还包括：特定外周输入模式如何塑造中枢可塑性、晚期外周干预能否逆转已建立的中枢敏化，以及哪些生物标志物可可靠捕获疼痛"发生"并预测向持续化的转变。

**结论**

OA疼痛源于活跃的关节-神经机制而非单纯的软骨丢失。在受神经支配组织中，致痛介质和酸中毒触发伤害感受器，外周敏化增加疼痛频率，神经血管、自主神经和滑膜免疫变化维持允许性关节状态。持续外周输入随后可驱动中枢放大和慢性化。靶向这些早期驱动因素的机制和分期匹配治疗可能改善持续性疼痛控制。