综述：肥大细胞：白癜风神经-内分泌-免疫失调的"核心调控枢纽"

《Frontiers in Immunology》：Mast cells: “central regulatory hub” of neuro-endocrine-immune dysregulation in vitiligo

　　

肥大细胞（MCs）作为驻留于皮肤组织的固有免疫细胞，在神经内分泌与免疫系统的交叉对话中发挥关键介导作用。在内外源性刺激激活下，肥大细胞合成、蓄积并分泌多种调控性介质，通过其分泌功能及调控作用产生多效性效应。白癜风是一种病因复杂的疾病，涉及遗传易感性、氧化应激、自身免疫及神经源性因素，其发病机制尚未完全阐明。当前仅基于神经、体液或免疫学框架提出的发病模型均无法全面阐释其发生发展。尽管驱动白癜风皮损区肥大细胞聚集的机制尚未完全 characterization，但靶向肥大细胞及其信号通路的药物（如酮替芬、伊马替尼）已在临床上得到应用。值得注意的是，肥大细胞与神经及内分泌系统呈双向互作：其既响应神经递质和激素信号，又同时释放生物活性物质反式调控神经活性、内分泌平衡及局部免疫应答，最终影响黑素细胞功能。因此，靶向肥大细胞及其关键信号通路（如MrgX2-PAR2轴及糜酶-TLR4通路）代表了白癜风管理的新型有前景策略，在控制疾病进展、预防复发及推动治疗研发方面具有潜在应用价值。

**2 肥大细胞的起源、分类及激活**

肥大细胞起源于骨髓多能造血祖细胞，由单核细胞分化而来。具有肥大细胞分化潜能的祖细胞特征性表达CD34⁺、KIT⁺及FcεRI⁺。在微环境因子影响下，这些前体细胞经终末分化为成熟细胞，整合素α4β7介导其向周围组织迁移。成熟肥大细胞作为组织驻留免疫细胞，可在皮肤、呼吸道及肠黏膜等局部位点长期战略性存活，其中皮肤富集程度最高。人肥大细胞依据蛋白酶组成分为两个亚型：MCTC和MCT。MCTC细胞含有胰蛋白酶样、糜蛋白酶样、羧肽酶样及组织蛋白酶G样蛋白酶，主要定位于皮下皮肤层及肠黏膜；MCT细胞仅表达胰蛋白酶样蛋白酶，广泛分布于肺及肠黏膜组织。肥大细胞激活存在两种机制：其一为变应原交联IgE结合高亲和力膜受体FcεRI触发脱颗粒；其二为非IgE依赖的受体启动型脱颗粒，经由FcγRIIα或Mas相关G蛋白偶联受体X1/X2（MRGPRX1/X2）等受体介导。肥大细胞脱颗粒产生并释放三类主要介质：预储存介质如组胺、肝素、蛋白聚糖、胰蛋白酶及多种细胞因子和生长因子；新合成介质包括前列腺素D₂、白三烯C₄及多种其他脂质衍生物；从头合成涵盖广泛的细胞因子、趋化因子、生长因子及细胞膜分子，如TNF受体、IL-33受体ST2、Toll样受体（TLR）、MHC class II分子及共刺激分子。这些因子和受体在调控慢性炎症疾病的炎症和免疫应答中发挥关键作用。

**3 白癜风发病机制中的肥大细胞表达**

近期研究阐明了肥大细胞在白癜风进展中的关键作用。Aroni K等报告白癜风皮损中央与周边区域之间存在肥大细胞密度、CD34⁺细胞群体及血管内皮生长因子（VEGF）表达的显著差异（P ≤ 0.001），这些区域的活化肥大细胞表现出细胞因子产生能力。在C57BL/6J小鼠模型中，急性听觉刺激诱导真皮肥大细胞聚集，伴随活化肥大细胞附近P物质（SP）阳性神经纤维密度升高，这种神经-免疫互作与毛囊黑素细胞凋亡相关，提示感觉刺激与黑素细胞丢失之间的潜在联系。进一步机制研究表明，恐惧条件应激下的急性声音刺激激活真皮肥大细胞，形成功能性神经-肥大细胞回路，介导对听觉线索的应激记忆形成。慢性应激模型，包括慢性束缚应激（CRS）和慢性不可预测轻度应激（CUMS），对黑素生成产生深刻影响。CRS优先激活皮肤感觉神经元，导致P物质大量释放及SP17生物活性片段的产生——该片段选择性触发MrgX2依赖的肥大细胞脱颗粒，造成黑素细胞损伤。CUMS联合氢醌单苯醚（MBEH）通过神经信号、肥大细胞和黑素细胞的联合效应诱导白癜风；CUMS破坏皮肤神经稳态并促进神经肽释放，导致真皮肥大细胞聚集和脱颗粒，由此产生的炎症微环境进一步抑制黑色素生成并加速黑素细胞死亡。这些发现共同凸显肥大细胞作为连接神经源性应激反应与黑素细胞功能障碍的关键效应细胞。

**4 白癜风中肥大细胞的调控及靶向细胞治疗**

白癜风进展过程中肥大细胞的显著上调和激活已引起研究者日益广泛的关注。研究表明，白癜风患者皮损区表皮和真皮内的角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞等常驻细胞显著上调干细胞因子（SCF）的表达。SCF作为强效趋化信号，引导肥大细胞前体从外周血迁移并定植于皮损部位。免疫组化分析显示，皮损区SCF阳性细胞密度显著高于非皮损区。c-Kit在肥大细胞表面高表达，SCF结合激活PI3K/Akt、MAPK及JAK/STAT等多条下游通路，增强细胞对损伤信号的敏感性并促进Bcl-2等抗凋亡蛋白表达，从而显著延长肥大细胞存活周期。在Kit(W/Wv)突变小鼠模型中，c-Kit功能缺陷导致皮肤肥大细胞数量显著减少及炎症反应减弱。值得注意的是，肥大细胞自身可合成并分泌SCF，形成自分泌或旁分泌正反馈环路：活化肥大细胞释放SCF，进一步吸引并激活更多肥大细胞及其祖细胞，从而放大局部免疫应答。该机制或可解释白癜风皮损边缘常观察到局灶性肥大细胞聚集且与疾病进展密切相关的现象。除SCF-c-Kit轴外，多种细胞因子协同参与肥大细胞趋化与维持。转化生长因子-β（TGF-β）、RANTES（CCL5）及基质细胞衍生因子-1（SDF-1/CXCL12）均已在体外证实可有效介导肥大细胞向特定组织位点的迁移。

尽管肥大细胞聚集的机制尚未完全阐明，靶向肥大细胞及其相关信号通路已成为白癜风及其他慢性皮肤病有前景的治疗策略。目前临床应用的调节肥大细胞功能的药物主要包括抗组胺药、肥大细胞稳定剂、酪氨酸激酶抑制剂及糖皮质激素。其中，酮替芬作为经典肥大细胞稳定剂，已广泛应用于儿童及成人白癜风患者；其主要机制为抑制钙离子内流，从而阻止肥大细胞脱颗粒并减少促炎介质释放，缓解局部炎症并减缓色素脱失进展。小分子酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼和鲁索替尼亦显示潜在疗效。伊马替尼治疗髓性白血病可导致色素沉着，可能与SCF-KIT基因相关。对于黑素细胞存活和迁移，膜结合型SCF的时空 regulated表达及通过c-kit受体酪氨酸激酶的信号转导是黑素细胞发育多个阶段的关键事件。Kunisada等报告小鼠表皮可溶性SCF过表达不仅增加表皮黑素细胞数量，还诱导真皮肥大细胞聚集。Han H等使用伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）合并白癜风（获得性c-Kit突变）患者，实现GIST控制和白癜风复色；其特定机制为抑制突变c-Kit同时激活正常黑素细胞前体。这些发现提示伊马替尼通过靶向肥大细胞对白癜风具有潜在治疗价值。鲁索替尼则抑制JAK1/2通路，减弱下游IFN-γ信号，间接降低肥大细胞及其他免疫细胞的活化水平；靶向JAK-STAT通路的局部制剂已获批用于复色治疗，进一步验证该通路在疾病进展过程中免疫调控的核心作用。

**5 肥大细胞作为白癜风中的"核心调控枢纽"**

在白癜风微环境中，神经、内分泌及免疫系统被动员以调节皮肤稳态。肥大细胞长期存在于该微环境的复杂细胞和分子网络中。随着局部皮肤微环境研究的深入，肥大细胞作为连接神经、内分泌和免疫系统的关键枢纽在白癜风进展中的核心作用日益凸显。

**5.1 肥大细胞与神经系统**

肥大细胞与神经系统共享功能，其表达典型神经递质（组胺和5-羟色胺）及与突触神经元装置特征相似的脱颗粒机制。慢性心理应激是白癜风的重要触发或加重因素，可通过交感神经系统（SNS）调节肥大细胞功能状态。应激状态下，局部皮肤神经纤维释放去甲肾上腺素（NE）、P物质（SP）等物质，作用于肥大细胞表面表达的关键功能受体，从而进一步加剧局部炎症反应。肥大细胞表面负责感知和接收神经信号的关键功能受体主要包括神经激肽1受体（NK1R）、组胺H1受体、5-羟色胺受体及MAS相关G蛋白偶联受体-X2（MRGPRX2）。因此，肥大细胞本质上充当将中枢情绪信号转化为外周皮肤免疫失调的"转换器"。

在白癜风病理进展中，肥大细胞不仅是免疫应答的关键效应细胞，也是与神经系统紧密耦合双向互作的核心参与者。研究表明，肥大细胞与皮肤感觉神经末梢（尤其无髓鞘神经纤维）形成高度特化的"伤害感受器-肥大细胞感觉簇"，构成神经-免疫交叉对话的关键解剖基础。这些功能单位含有的神经肽如P物质、血管活性肠肽（VIP）及降钙素基因相关肽（CGRP）可直接激活肥大细胞表面的相应受体（如NK-1R、VPAC1/2），诱导脱颗粒及组胺、胰蛋白酶、TNF-α和IL-6等多种促炎介质的释放。这些介质转而作用于邻近神经元：例如，胰蛋白酶可通过激活神经元上的蛋白酶激活受体2（PAR2）触发瘙痒、烧灼痛及神经致敏；组胺则通过H1/H4受体介导剧烈瘙痒，导致患者反复搔抓，进一步破坏皮肤屏障并促进自身抗原暴露，形成"瘙痒-搔抓-炎症"的恶性循环。这种正反馈机制在白癜风周边皮损区尤为活跃，提示肥大细胞-神经元在皮损扩展期发挥关键驱动作用。此外，研究表明老化皮肤肥大细胞数量增加且功能改变，表现出围绕神经纤维聚集的更大趋势，提示年龄相关的神经重塑可能影响肥大细胞分布和活性。

accumulating证据确立MrgX2为包括白癜风在内的慢性炎症性皮肤病中神经-免疫交叉对话的主调控因子。在皮损区，MrgX2表达肥大细胞与SP⁺神经纤维形成紧密接触，实现对神经激活的快速响应。近期研究揭示活动性白癜风患者皮损中存在大量产生IFN-γ的肥大细胞，其激活依赖MrgX2受体通路，显著增强Th1型免疫应答，促进CXCL10表达，并募集更多CD8⁺ T细胞攻击黑素细胞。这种放大神经元兴奋性和驱动适应性免疫的双重作用使MrgX2成为心理应激、神经失调与自身免疫性黑素细胞破坏之间的关键连接点。MrgX2作为连接神经与肥大细胞的关键受体，提示该通路可能整合神经信号输入和免疫输出的双重功能。

**5.2 肥大细胞与内分泌系统**

慢性心理应激是白癜风公认诱因和加重因素，通过中枢神经内分泌通路（主要是HPA轴）调节肥大细胞活性。应激诱导的HPA轴激活最终导致糖皮质激素（GCs）、肾上腺素（EPI）和去甲肾上腺素的全身释放。这些激素通过改变脱颗粒阈值和偏倚细胞因子分泌谱深刻改变肥大细胞功能状态——通常促进促炎因子（如IL-6、IL-8）释放的同时抑制IL-10等抗炎介质，从而使局部免疫平衡向慢性炎症状态倾斜。

在白癜风发病机制中，肥大细胞不仅作为免疫效应细胞参与炎症反应，还通过广泛的受体表达和分泌功能与内分泌系统在局部皮肤微环境中形成密切互作，成为整合神经-内分泌-免疫网络的关键节点。研究表明，交感神经系统释放的儿茶酚胺如去甲肾上腺素和肾上腺素激活肥大细胞表面的β2-肾上腺素能受体（β2-AR），通过cAMP-PKA信号通路调节肥大细胞脱颗粒和细胞因子分泌，在白癜风微环境中启动并维持Th1型免疫应答。肥大细胞亦表达糖皮质激素受体（GR），生理浓度糖皮质激素通常发挥抑制作用，但在慢性应激或局部激素抵抗状态下，该负反馈机制可能失效，导致肥大细胞持续高反应性。此外，肥大细胞通过分泌特定酶或结合蛋白积极参与局部激素代谢和功能调节。例如，肥大细胞来源的芳香化酶可能参与皮肤内雌激素合成，雌激素通过ERβ受体保护黑素细胞免受氧化应激损伤。同时，肥大细胞释放组胺和色氨酸酶等介质，间接影响褪黑素及α-黑素细胞刺激素（α-MSH）等色素相关激素的信号通路；其中α-MSH具有抗炎、抗氧化特性并促进黑素生成，但肥大细胞介导的慢性炎症环境可能破坏α-MSH与其受体MC1R的结合效率，从而削弱其保护作用。

**5.3 肥大细胞与免疫系统**

肥大细胞作为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，调控抗原呈递细胞的特性，在调节局部免疫微环境中发挥关键作用。在白癜风中，CD8⁺细胞毒性T细胞是导致黑素细胞破坏的关键效应细胞。自身免疫性皮肤病研究发现，银屑病患者真皮组织中肥大细胞和CD8⁺ T细胞的数量和频率增加，肥大细胞脱颗粒水平升高。肥大细胞脱颗粒释放IFN-γ、趋化因子CXCL-10及促炎因子IL-6和TNF-α等多种细胞因子，招募T细胞攻击黑素细胞。此外，肥大细胞参与树突状细胞（DCs）的成熟和迁移，继而影响T细胞分化通路。活化肥大细胞分泌的TNF-α、IL-1β和IL-6促进未成熟DCs的表型成熟，增强其表面共刺激分子（如CD80/CD86）和MHC class II分子的表达，从而强化其抗原呈递能力。这些成熟DCs随后迁移至区域淋巴结，向初始T细胞呈递黑素细胞相关抗原（如TYR、TRP-1、gp100），驱动其向Th1和Th17亚群极化。

肥大细胞在免疫调节中亦表现双刃剑特性。除促炎功能外，其分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子，并表达PD-L1等免疫检查点分子，抑制过度免疫应答或调节调节性T细胞（Treg）功能。然而，在白癜风背景下，这种免疫抑制能力常减弱，导致促炎表型占主导。作为组织驻留免疫细胞，肥大细胞在白癜风皮损区表现出显著的免疫细胞浸润，其与巨噬细胞、T细胞等其他免疫细胞形成复杂互作网络，感知组织微环境变化并通过释放多种介质重塑局部免疫微环境。例如，肥大细胞释放的活性氧和炎症介质可能加剧氧化应激，从而加速黑素细胞死亡。

**6 总结**

凭借其战略性解剖定位、多样化受体储备及强效分泌能力，肥大细胞作为白癜风皮损微环境内的关键节点，整合跨神经、内分泌和免疫轴的信号。它们不仅是神经递质和激素的被动响应者，更是双向对话的主动参与者，释放大量介质反式调控神经活性和内分泌张力，同时根本性地重塑局部免疫景观。这种协调的失调最终导致黑素细胞功能障碍及其进行性耗竭。因此，肥大细胞在白癜风发病机制中充当"关键放大器"而非"核心驱动器"，靶向肥大细胞及其关键信号通路（如MrgX2-PAR2轴和糜酶-TLR4通路）代表了白癜风管理的有前景的新型策略，在控制疾病进展、预防复发和推动治疗发展方面具有潜在应用价值。未来研究必须阐明不同肥大细胞亚群在不同白癜风阶段和疾病亚型中的功能异质性。此外，阐明肥大细胞与角质形成细胞和成纤维细胞等其他皮肤驻留细胞之间的动态互作网络，对于开发有效恢复皮肤免疫稳态和黑素细胞完整性的精准靶向医疗方法至关重要。