综述：阿尔茨海默病当前及新兴治疗策略

《Discover Neuroscience》：Current and emerging therapeutic approaches in Alzheimer’s disease

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知功能下降、记忆丧失及行为改变为特征的进行性神经退行性疾病，其核心病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块沉积、细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）、突触丢失、神经炎症、线粒体功能障碍及脑代谢异常。AD临床分为早发性与晚发性两类，仅少数早发性病例为家族性，由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）、早老素1（presenilin 1, PSEN1）及早老素2（PSEN2）基因突变所致；绝大多数早发与晚发AD均为散发性，受复杂遗传、环境及年龄相关因素共同影响。当前临床常规治疗以胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors, ChEIs）与N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）受体拮抗剂为主，仅可缓解临床症状，无法延缓疾病进展。靶向Aβ42的单克隆抗体可降低患者脑内淀粉样蛋白负荷，但其临床疗效有限，在学术界仍存在争议。基因治疗、干细胞治疗、纳米技术、精准医疗及人工智能（Artificial Intelligence, AI）驱动的诊断与治疗等新型策略尚处于研发阶段。基于生物标志物的早期诊断联合多模式治疗策略，有望推动AD管理从症状干预向疾病修饰（disease-modifying）方向转变。本综述旨在系统评价AD现有及新兴治疗策略，综合分析新兴疗法临床试验的成功与失败结果，探讨相关挑战并展望未来发展前景。

1 引言

1.1 AD概述

AD是最常见的痴呆类型，1906年由Alois Alzheimer首次描述，病理特征为记忆丧失、定向障碍及死后脑组织可见Aβ斑块与神经原纤维缠结。临床进程起始于记忆与执行功能缺损，逐渐进展至语言、识别能力受损及日常生活能力下降。核心致病机制包括Aβ蓄积、tau蛋白过度磷酸化、突触与神经元丢失、胶质增生及小胶质细胞活化，主要累及海马与皮质。AD分为家族性（占比<5%，由APP、PSEN1、PSEN2突变导致）与散发性（占比>95%，受年龄、环境及载脂蛋白E ε4等位基因（APOE ε4）影响）两类。关键病理生理过程还包括线粒体功能障碍、氧化应激、钙稳态失衡、慢性神经炎症及葡萄糖低代谢，共同介导突触损伤与神经退行性变。全球范围内2021年痴呆患病人数达5500万，预计2050年将增至1.39亿，伴随医疗与社会经济负担持续上升。

1.2 AD治疗策略演进的必要性

当前治疗仅能提供症状缓解，无法阻止或逆转疾病进展。传统药物如ChEIs与谷氨酸靶向药物仅可实现有限的认知改善，未触及核心病理过程。近年获批的Aducanumab与Lecanemab等免疫疗法靶向Aβ，但受限于临床获益有限及安全性顾虑：Aducanumab虽可减少淀粉样斑块，但未显示出显著认知获益，已于2024年撤市；Lecanemab可在18个月Ⅲ期试验中轻度降低认知衰退速率。单一靶向Aβ的单克隆抗体虽能降低斑块负荷，但未能充分阻断疾病进展，提示AD是由多通路交互驱动的复杂疾病。现有研究多孤立分析单一靶点，缺乏对成功与失败干预的整合性转化视角，常忽略临床试验失败原因、疾病分期与异质性对疗效的影响，以及新疗法与传统方案的联合策略。本综述通过整合现有与新兴疗法证据，明确转化挑战、最佳干预时机及分期特异性联合治疗的需求。

2 AD病理生理学

胆碱能假说认为基底前脑胆碱能神经元（尤其是Meynert基底核）变性导致乙酰胆碱缺乏，引起海马与皮质突触传递障碍，最终引发记忆与注意力缺损。尸检研究显示AD患者存在显著胆碱能神经元丢失，ChEIs仅可带来症状性认知改善，不影响疾病进展。淀粉样级联假说由Hardy与Higgins于1992年提出，认为Aβ蓄积是神经退行性变的核心驱动因素，尤其在APP与早老素基因突变导致的家族性AD中更为显著。Aβ经分泌酶切割后形成Aβ₄₂，可损伤神经元并促进脑萎缩。tau假说指出tau蛋白过度磷酸化破坏其微管稳定功能，导致细胞骨架失稳、轴突运输缺陷及神经原纤维缠结蓄积，最终介导突触功能障碍与神经元丢失。神经炎症与小胶质细胞、星形胶质细胞持续活化促进促炎介质释放，加重氧化应激并损害Aβ清除，小胶质细胞同时表现出促炎与抗炎表型转换特征。脑葡萄糖低代谢通过降低葡萄糖转运体表达与胰岛素信号传导，限制能量供应，导致ATP耗竭、线粒体功能障碍、氧化应激及突触损伤。线粒体功能障碍被认为是AD早期关键事件，Aβ与tau病理进一步加重线粒体损伤，形成代谢应激恶性循环，使线粒体成为潜在疾病修饰靶点。血管功能障碍则通过减少脑灌注、破坏血脑屏障及损害Aβ清除，加剧神经炎症与神经元易损性。此外，蛋白质稳态失衡（尤其是溶酶体-自噬活性缺陷）驱动Aβ与tau蓄积，钙稳态失衡、金属离子失调、朊病毒样病理播散及潜在感染触发因素共同加速神经元变性。上述多尺度病理过程协同作用，解释了晚期AD中单一靶点疗法疗效有限的原因。

3 传统治疗方法

胆碱能神经元丢失是ChEIs的治疗基础，通过提升乙酰胆碱水平部分代偿海马与皮质胆碱能缺陷。多奈哌齐适用于轻、中、重度AD，卡巴拉汀同时抑制乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶，有口服与透皮贴剂两种剂型，加兰他敏还可调节烟碱型乙酰胆碱受体，三者均可带来轻度认知与功能获益，但常见胃肠道不适、头晕或失眠等不良反应，无法改变疾病进程。美金刚是NMDA受体拮抗剂，通过减少谷氨酸介导的兴奋性毒性（慢性NMDA受体过度激活、钙内流超载、线粒体功能障碍及神经元损伤）保护生理性突触信号传导，半衰期长、口服给药，可与ChEIs联用以增强疗效，同样不延缓疾病进展。抑郁、焦虑、激越、幻觉及睡眠障碍等行为精神症状可采用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、非典型抗精神病药或心境稳定剂治疗，但受限于不良反应。传统AD疗法基于胆碱能与谷氨酸能假说，针对神经递质功能障碍而非核心神经退行性机制，仅能通过增强神经传递实现短期症状改善，反映了神经递质缺损是神经元丢失的下游结果，明确了症状改善机制与疾病根本驱动机制的差异。

4 AD治疗的新兴创新

4.1 淀粉样蛋白靶向免疫疗法

包括主动免疫（疫苗）与被动免疫（单克隆抗体）。主动免疫通过接种抗原联合佐剂诱导内源性抗体反应，可产生持久免疫应答。早期疫苗多采用全长Aβ₄₂抗原，新型策略聚焦于短肽序列、DNA疫苗或初免-加强策略以提升免疫原性。AN1792、CAD106、UB-311等候选疫苗旨在诱导抗Aβ免疫反应，但AN1792因T细胞介导的脑膜脑炎被终止，其余候选药物因长期疗效有限尚未获批。被动免疫直接使用预成型抗体，包括人源化单克隆抗体与静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。Aducanumab曾获FDA加速批准，后因疗效与安全性争议于2024年撤市；Lecanemab靶向可溶性及不溶性Aβ，2023年获FDA批准用于早期AD，18个月Ⅲ期试验显示可显著降低淀粉样蛋白负荷并减缓认知衰退，皮下制剂随后获批用于静脉给药后的维持治疗；Donanemab在TRAILBLAZER-ALZⅡ期试验中显示可为早期症状性AD患者带来认知与功能获益，2024年获FDA批准，2025年在欧盟获批，成为25年来首个获许可的淀粉样蛋白靶向疗法。MK-2214等tau靶向抗体已进入早期临床试验，体现双靶点免疫治疗趋势。此类疗法的主要安全性风险为淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），包括血管源性水肿（ARIA-E）与出血事件（ARIA-H），在APOE ε4携带者中发生率更高，需强化MRI监测与剂量调整，限制了临床推广。Solanezumab、Crenezumab与Gantenerumab等药物的失败进一步凸显AD异质性对疗效的影响，Aβ清除与临床改善的解离提示单一靶向Aβ不足以改变疾病进程，未来需结合患者分层、多靶点策略及tau病理、神经炎症通路联合干预。

4.2 基因治疗与CRISPR-Cas9基因编辑

基因治疗通过腺相关病毒（adeno-associated viruses, AAVs，如AAV2、AAV9）递送神经营养因子或功能基因，在动物模型中可实现基底前脑胆碱能神经元保护、恢复γ-分泌酶活性、降低Aβ负荷、减轻炎症及提升神经元存活率。AAV2介导的神经生长因子（nerve growth factor, NGF）递送、AAV9介导的功能性PSEN1递送及APOE2基因递送均显示出病理改善效应。聚合物介导的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）mRNA递送可维持BDNF释放、降低兴奋性毒性并改善记忆。神经营养因子α1（neurotrophic factor-α1, NF-α1）可减少AD模型中的Aβ与tau病理。目前尚无基因疗法获批用于AD，主要挑战包括血脑屏障穿透效率低、脱靶编辑风险、转基因长期表达稳定性不足、病毒载体免疫原性及散发性AD的多因素致病机制。CRISPR-Cas9技术可通过精确编辑APP、PSEN1/PSEN2、APOE等AD相关基因，降低Aβ生成、纠正Aβ₄₂/Aβ₄₀比值、改善神经元表型并调节APOE4模型的脂质代谢。PSEN2突变校正或PSEN1敲除可减少γ-分泌酶活性与Aβ负荷，硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）下调可降低氧化应激。CRISPR技术还可构建精准AD小鼠与类器官模型，如Plcγ2-P522R敲入可改善小胶质细胞功能并减缓神经退行性变。但不可逆基因组改变带来监管与伦理顾虑，需长期安全性监测，目前主要用于机制验证与靶点确证，尚不具备近期临床应用条件。

4.3 干细胞治疗

干细胞治疗主要通过神经保护与网络稳定发挥作用，而非完全替代神经元，在早期阶段（显著神经元丢失前）获益更明显，目前仅显示短期安全性与轻度认知改善，无长期疗效证据。按细胞来源可分为四类：胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）来源于囊胚内细胞团，可分化为胆碱能、GABA能等神经元亚型，在AD小鼠模型中可部分恢复胆碱能信号、减轻神经炎症并改善认知，但存在致畸瘤风险、免疫排斥及伦理争议，尚未进入临床试验。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）来源于骨髓、脂肪组织、脐带等，伦理接受度高、致瘤风险低，主要通过旁分泌神经营养因子（BDNF、NGF）、上调降解酶（脑啡肽酶NEP、胰岛素降解酶IDE）、促进抗炎小胶质细胞极化、增强Aβ降解及改善脑葡萄糖代谢发挥治疗作用，其来源的外泌体也可通过抗炎与Aβ清除途径保护突触功能。诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）通过重编程成年体细胞获得，可避免伦理问题并实现患者特异性建模，移植后可形成功能性突触、分泌神经营养因子、减轻Aβ与tau病理，但存在致畸瘤风险、重编程效率不稳定及基因组不稳定性等局限。神经干细胞（neural stem cells, NSCs）可分化为神经元、星形胶质细胞与少突胶质细胞，可降低致瘤风险，在动物模型中可恢复胆碱能神经元、提升突触密度并分泌神经营养因子。目前多项临床试验正在评估脐带血、海马或丘脑NSC移植的安全性，尚无干细胞疗法获批，主要障碍包括供体差异、移植后存活与整合率低、免疫排斥、致瘤性及分化技术难题。

4.4 小分子抑制剂

靶向淀粉样生成通路的小分子包括β-位点APP切割酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1, BACE1）抑制剂、γ-分泌酶抑制剂（γ-secretase inhibitors, GSIs）及γ-分泌酶调节剂/稳定剂（γ-secretase modulators/stabilizers, GSMs/GSSs）。BACE1是I型β-分泌酶，负责将APP切割为C99，进而经γ-分泌酶生成Aβ；BACE2在脑内表达较低，可能具有保护作用。BACE1抑制剂通过减少Aβ₄₂生成降低斑块负荷，但Verubecestat、Lanabecestat、Atabecestat、LY3202626、Elenbecestat等多款候选药物因安全性问题或疗效不足在临床试验中失败，目前仍在开发更具选择性的新一代抑制剂。GSIs通过抑制由PS1/PS2、Nicastrin、APH-1、PEN-2组成的γ-分泌酶复合物阻断Aβ生成，但会干扰Notch信号传导，Semagacestat、Avagacestat等临床研究显示可导致Notch相关毒性与认知恶化，未获临床获益。Nirogacestat作为GSIs最初为AD开发，2023年获FDA批准用于治疗硬纤维瘤。GSMs/GSSs通过将γ-分泌酶活性向生成短链、低聚集倾向的Aβ38偏移，避免Notch信号抑制，EVP-0015962、BIIB042、E2012、E2212等化合物在动物模型中可降低斑块负荷，但因毒性与脱靶效应未进入后期临床。Tarenflurbil、RG6289等第一代GSMs及RAGE抑制剂Azeliragon已进入临床试验，但尚未有GSMs或GSSs获批。单一分泌酶靶向治疗的失败提示AD病理复杂性，非选择性分泌酶调节与晚期干预难以取得疗效，未来需聚焦早期干预、选择性通路保留策略、生物标志物指导的患者分层及多靶点联合治疗。

4.5 神经炎症调控

慢性神经炎症是AD核心病理机制，小胶质细胞在疾病早期可通过Aβ清除发挥保护作用，但持续活化会释放促炎细胞因子与活性氧（reactive oxygen species, ROS），加重神经元损伤。因此广谱免疫抑制疗效有限，需选择性调控小胶质细胞信号。NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎性小体与髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）是当前最具潜力的靶点：NLRP3抑制可减轻神经炎症、降低Aβ负荷并改善认知，TREM2信号激活可支持小胶质细胞存活、代谢适应及吞噬功能，与AD遗传风险直接相关。流行病学研究显示长期使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）可轻度降低AD风险，但保护程度因药物种类而异。Masitinib、NE3107、Baricitinib、Dasatinib-Quercetin、L-丝氨酸、Lenalidomide、Montelukast及Senicapoc、Salsalate、Emtricitabine等抗炎药物正处于临床试验阶段，但受限于小胶质细胞双重角色、脑内药物渗透不足及通路特异性生物标志物缺乏，尚未实现临床转化。

4.6 纳米药物递送技术

纳米技术并非独立治疗手段，而是通过纳米载体跨越血脑屏障，提升治疗药物脑内生物利用度、靶向精度与安全性，为小分子、生物制剂及核酸药物提供递送平台。脂质体、聚合物纳米粒、树状大分子、纳米凝胶、胶束及硒纳米粒等在AD模型中已显示出疗效：负载利凡斯的明的壳聚糖纳米粒可改善AD模型大鼠记忆，多奈哌齐联合虾青素的纳米结构脂质载体可增强血脑屏障穿透并减少Aβ沉积，负载姜黄素的聚合物纳米粒可降低Aβ与tau病理、减轻氧化应激与神经炎症，转铁蛋白偶联的蜂毒肽负载氧化铁纳米粒可有效靶向海马Aβ斑块。但临床转化仍受限于长期安全性（纳米材料脑内与外周蓄积、慢性毒性与免疫原性数据不足）、规模化生产与批次一致性难题