从正电子发射断层扫描到脑部靶向放射性核素治疗：基于放射性金属的平台的新兴作用

《Journal of Inorganic Biochemistry》：From PET to targeted radionuclide therapy in the Brain: The emerging role of radiometal-based platforms

　　杰奎·考思雷
Cyclowest Pty Ltd，地址：澳大利亚西澳大利亚州贝斯沃特，Radius Loop 16号，邮编6053

摘要
基于放射性金属的放射性药物在分子成像和靶向放射性核素治疗领域的进展中发挥着核心作用，为大脑相关疾病的诊断与治疗提供了强有力的工具。放射性金属具有独特的化学多样性，包括多种配位化学性质、不同的物理半衰期及发射特性，再加上日益丰富的靶向生物分子，使得这类药物能够实现高度可调控且日益模块化的成像与治疗平台。尤其是利用放射性金属标记的示踪剂进行正电子发射断层扫描，能够敏感、定量且无创地评估体内分子过程；而基于放射性金属的治疗剂则可实现细胞毒性辐射向病变组织的选择性输送。本综述重点探讨了基于放射性金属的放射性药物在脑部疾病中的应用进展，尤其关注神经肿瘤学领域——包括原发性脑肿瘤和脑转移瘤——以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。文中还讨论了脑部应用所面临的独特挑战，如血脑屏障的限制、靶标表达的异质性以及脱靶生物分布问题。同时，也介绍了螯合剂开发、新兴抗原靶标、替代给药途径以及改善脑部药物递送策略等方面的最新进展。尽管在这一领域中，成像剂仍处于治疗研发的前沿，这反映了准确疾病表征的需求，但最近的进展也凸显了基于放射性金属的疗法在脑部疾病治疗中的潜力。尤其是免疫正电子发射断层扫描，已成为评估靶标表达、生物分布及治疗反应的强大工具。总体而言，这些发展使得基于放射性金属的放射性药物成为一种极具前景且不断发展的平台，有助于为神经系统疾病制定个性化治疗方案。

引言
本文是为纪念克里斯·奥维格教授的杰出成就及其对生物无机化学领域的深远影响而撰写的专题文章之一。五十多年来，克里斯·奥维格教授一直是该领域的关键人物，他做出的多项开创性贡献极大地提升了我们对生物系统中金属配位化学的理解，奠定了现代放射性药物化学以及基于金属的诊断与治疗技术的基础。此外，他还长期担任导师，通过多年的悉心指导，培养了大量研究人员，帮助他们成长为独立的学科领军人物，同时也推动了整个学科的发展。

大脑是一个结构复杂、代谢需求极高的器官，承担着感知、认知、记忆、行为和运动功能等多种重要功能。脑部疾病种类繁多，包括神经退行性疾病和脑癌等。随着人口老龄化趋势的加剧，这些疾病带来的经济负担日益加重[1]、[2]。自2019年以来，神经系统疾病的医疗支出占全球医疗总支出的51.8%。仅神经退行性疾病一项，今年的预计支出就高达2054亿美元。总体来看，神经退行性疾病和脑癌是导致疾病负担、医疗支出和死亡率上升的主要因素，凸显了它们在现代脑健康领域中的重要性。

神经退行性疾病是人类大脑最常见的疾病类型之一，这类疾病是由于神经元结构和功能逐渐丧失且不可逆导致的，进而引发运动能力、协调能力和认知功能的下降。其常见的发病机制包括蛋白质异常折叠与聚集、金属平衡紊乱、氧化应激以及神经炎症等。阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症都存在这些病理特征，但受影响的神经元类型及产生的临床症状各不相同。尽管遗传易感性和环境因素也会影响疾病的发病和进展，但年龄仍是导致神经退行性疾病的最主要风险因素。阿尔茨海默病是老年人痴呆症的首要病因，其特征是异常蛋白质聚集体、β-淀粉样蛋白斑块以及神经纤维缠结的积累。该病的病理表现还包括大量神经元死亡、突触功能失调，以及正常脑功能所必需的神经递质系统受损。帕金森病的症状包括运动症状，如震颤、肌肉僵硬、平衡障碍和协调困难，以及非运动症状，如认知能力下降、抑郁和嗅觉丧失。虽然该病的确切发病机制尚未完全明确，但已知α-突触核蛋白异常折叠与聚集、线粒体功能障碍以及神经炎症等因素均与此有关。

与神经退行性疾病以神经元逐渐丧失为特征不同，脑癌则是由于细胞不受控制地增殖而形成的，属于致命性最高的恶性肿瘤之一。虽然脑癌在所有诊断出的癌症中所占比重不足2%，但其死亡率却非常高，且男女之间的差异较大[3]。所有脑癌都根据世界卫生组织的分级标准从I级到IV级进行分类，该分级依据的是肿瘤细胞的恶性程度。等级越高的肿瘤，生长速度越快，侵袭性越强，预后也就越差。胶质瘤是一种起源于脑组织中胶质细胞的原发性脑癌，具有高度恶性特征，能够快速增殖并向周围脑组织扩散。其中最具侵袭性的IV级胶质瘤为胶质母细胞瘤，其特征是病情进展迅速、易对治疗产生耐药性且预后极差，约占所有胶质瘤的48%[4]。尽管已有大量研究努力，但其中位生存期仍然仅为12至15个月左右[5]、[6]。脑膜瘤则起源于包裹大脑的保护性膜——脑膜，是最常见的原发性良性肿瘤，约占所有脑肿瘤的30%[7]。大多数I级脑膜瘤为良性，生长缓慢，而II级脑膜瘤的临床表现更为凶险，复发率也更高。相比之下，约有40%的晚期实体瘤患者会出现脑转移癌，其中最常见的来源为肺癌（约20%）、肝癌、乳腺癌和前列腺癌[8]、[9]。脑转移癌的诊断频率至少是原发性恶性脑癌的两倍。

尽管神经科学和分子生物学取得了显著进展，但在脑癌和神经退行性疾病的诊断与治疗方面仍存在诸多不足。传统的成像技术，如磁共振成像，以及系统性治疗方法，往往无法充分反映疾病的异质性，也无法提供有效的靶向治疗，从而导致临床治疗效果不佳。正电子发射断层扫描是一种无创的成像技术，能够显示体内的代谢和分子过程。在神经肿瘤学和神经退行性疾病研究中，PET能够补充MRI的功能，为疾病的特征描述、鉴别诊断和治疗监测提供关键的生物学特异性信息[10]、[11]。传统的脑PET成像依赖于用短寿命放射性核素标记的小分子示踪剂，因此常规脑PET成像通常使用18F（半衰期为110分钟）和11C（半衰期为20分钟）作为放射性药物。目前已有几种此类药物获得美国食品药品监督管理局的批准，可用于脑肿瘤的PET成像以及阿尔茨海默病的诊断，其结构如图1所示，相关研究也已有不少综述报道[12]、[13]、[14]。近年来，FDA还将这三种用于淀粉样蛋白成像的药物的适应症扩展到可用于量化淀粉样蛋白斑块负荷及监测治疗反应，进一步体现了核医学在这一领域的日益重要价值。虽然这些示踪剂非常适合常规成像，但它们的肿瘤特异性较差，背景摄取较高，且难以区分不同类型的肿瘤——这些缺陷促使人们越来越关注基于放射性金属的解决方案[15]、[16]、[17]。

在此背景下，基于放射性金属的靶向载体作为一种强大的平台应运而生，它们能够实现高度特异性和灵敏度的分子成像以及靶向放射性核素治疗，从而弥补现有技术的不足。随着越来越多的放射性药物获得批准以及各类临床试验的开展，这类方法的临床应用价值也日益凸显[18]、[19]。借助放射性金属多样的配位化学性质，可以通过合理设计将这些载体与诊断用和治疗用的放射性核素相结合，从而实现早期检测、患者分层以及个性化治疗。综上所述，基于放射性金属的放射性药物有望成为改善神经退行性疾病和神经肿瘤学领域诊断与治疗的有效策略。

基于金属的放射性药物由四个关键组成部分构成（见图2）：(1)用于成像或治疗的放射性金属，(2)螯合剂——用于与放射性金属结合，(3)靶向载体，以及(4)连接剂——用于将螯合剂与靶向载体相连。这四个组成部分对于决定任何基于放射性金属的放射性药物的稳定性和功能性都至关重要。由于配位化学性质的多样性，放射性金属可以与其适配的螯合剂和靶向载体相结合，从而形成针对特定诊断和治疗需求而优化的药物结构。

放射性金属在核医学中的价值在于它们具有多种不同的发射类型（α射线、β射线、γ射线）和半衰期，这使得它们既可用于诊断成像，也可用于靶向放射治疗（见表1）。在诊断应用中，那些会发生正电子（β+）衰变的放射性金属被用于PET成像。PET通过检测原子核释放的正电子与体内电子湮灭后产生的γ射线来构建图像。每次湮灭会生成两束能量为511 keV的γ光子，它们沿相反方向发射，彼此之间大约呈180度角。PET扫描仪能够检测到这些同步发出的光子，进而重建出示踪剂在体内的三维分布图像。因此，PET成像生物标志物能够提供关于细胞和组织代谢以及体内受体表达的诊断信息。正电子的能量对图像质量有着重要影响，能量较高的正电子在湮灭前能传播更远的距离，从而导致图像分辨率下降[20]。正电子与电子的湮灭过程可以通过一个中间态——正电子素来实现，正电子素会立即释放出γ射线。最新的正电子素成像技术利用正电子素的形成来进行脑部PET扫描，研究发现胶质母细胞瘤细胞中的正电子素寿命与正常脑组织存在差异，这为获取超出传统示踪剂分布范围的组织特异性微观结构信息提供了可能[21]、[22]。

在临床和研究应用中常用的PET放射性金属包括镓-68（68Ga，半衰期为68分钟）、铜-64（64Cu，半衰期为12.6小时）和锆-89（89Zr，半衰期为78.4小时），这些元素可以通过医用回旋加速器利用(p,n)核反应从固体靶材中轻易制备出来。此外，68Ga还可以通过市售的锗-68/镓-68发生器来生产。值得一提的是，这种发生器技术最初是在1960年为脑部成像而开发的，如今已在全球各地的核医学诊所中得到广泛应用[23]、[24]。此外，还有几种新兴的PET放射性金属，如钪-44（44Sc，半衰期为4.04小时）和镧-132（132La，半衰期为4.58小时）[25]、[26]、[27]。由于有多种具有不同物理半衰期的放射性金属可供选择，因此可以灵活设计PET成像方案，更好地匹配放射性核素的物理衰变特性与靶向载体的各种生物特性。单光子发射计算机断层扫描则直接通过检测γ射线来为患者生成三维图像，它主要使用γ射线发射体锝-99m（99mTc）和铟-111（111In），这两种元素已在其他文献中有大量介绍，故本综述不再赘述[28]、[29]。除了检测器和成像技术的发展之外，镓-67（67Ga）、铅-212（212Pb）和镥-177（177Lu）等放射性金属也在SPECT成像中得到了越来越广泛的应用[30]、[31]。

用于治疗目的的基于放射性金属的放射性药物则利用放射性金属的衰变辐射，通过β粒子、α粒子或俄歇电子实现靶向细胞毒性作用。β发射体，如镥-177（177Lu）和钇-90（90Y），会经历β衰变，将其能量释放到几毫米范围内的区域（<12毫米），且线性能量传递值较低（约0.2 keV/μm），这种特性能够产生交叉照射效应，从而提高在结构复杂或体积较大的肿瘤病灶中的治疗效果。相比之下，俄歇发射体，如铽-161（161Tb），则通过电子捕获或内转换方式释放出俄歇电子，这类电子的线性能量传递值较高（4 – 26 eV/μm），且路径长度很短（2-500纳米），因此其作用范围仅限于放射性核素位于DNA内部或附近时，若分布在细胞或组织的其他部位，则几乎无法发挥作用。而α发射体，如锕-225（225Ac）和铅-212（212Pb），则通过释放α粒子来衰变——即释放出2个质子和2个中子（形成一个氦-4核），这类粒子的线性能量传递值非常高（80 -100 keV/μm），路径长度较短（50-100微米），能够造成DNA双链断裂，非常适合用于微转移灶或小型肿瘤，能够实现对目标细胞的选择性破坏，同时保护周围的健康细胞。

双功能螯合剂在基于放射性金属的放射性药物设计中起着核心作用，因为它们不仅能确保放射性金属的稳定结合，还能为将其与靶向载体连接提供功能接口[33]、[34]、[35]。BFC由两个部分组成：金属结合核心（螯合剂），它如同分子笼一般将放射性金属离子牢牢固定；以及反应性偶联基团，可为连接子或靶向载体的共价结合提供化学接口。合理的螯合剂设计需考虑金属特有的配位需求，包括离子半径、配位数，以及放射性金属与螯合剂中的供体原子之间的硬软酸碱偏好性。配位数较高的金属需要多齿配体来满足其配位需求，而硬质放射性金属更倾向于氧供体配体，软质金属则更适合氮或硫含量的供体。螯合环的大小和构象稳定性等其他因素也会影响金属-配体复合物的热力学稳定性和动力学惰性[36]。金属复合物的热力学稳定性通常用热力学形成常数β来表示，如方程式(1)所示，该常数反映了金属与螯合剂的固有结合亲和力、金属离子在溶液中的存在形态，以及螯合剂的质子化（pKa）常数。动力学稳定性则由金属-螯合复合物的形成速率（活化能Ea）和解离速率（解离常数koff）决定。准确测定这些参数对于充分了解金属-螯合复合物及其在体内的行为至关重要[37]、[38]、[39]。

无论是大环螯合剂还是线性（非环状）螯合剂都被广泛使用，二者各具优势[35]。大环螯合剂具有预先构成的配体结构，通常能带来更高的动力学惰性和体内稳定性，但它们的络合速率较慢，往往需要更高的温度或更长的反应时间[40]。相比之下，非环状螯合剂在温和条件下就能实现快速的放射标记，这有利于短寿命放射性核素的应用，但在体内的动力学稳定性可能较低。常用的螯合剂包括大环氨基羧酸类螯合剂NOTA（1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸）和DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸），以及非环状螯合剂DTPA（二乙撑三胺五乙酸）和DFO（去铁氧胺）衍生物（见图3）。

在临床和临床前应用中，螯合剂的选择往往取决于其商业可用性以及现有成熟、特征明确的放射标记方法的便捷性，而非针对特定放射性金属的最优化学匹配方案。虽然这种做法实用，但并不能保证所有放射性金属-螯合剂组合在体内的热力学稳定性和动力学惰性。一个研究较为充分的例子是DFO，它是用于89Zr标记的最常用螯合剂之一。DFO是一种天然存在的细菌铁载体，可通过形成六齿配合物来与金属离子结合，而89Zr4+则更倾向于八齿配位结构，因此会留下未配位的位点。这种不匹配会导致放射性金属在体内部分解离，使89Zr从DFO中释放出来，并在骨骼中发生非特异性摄取。这一现象在临床前研究中已有大量报道，但在临床研究中的骨骼摄取观察结果却并不一致，这可能反映出不同物种对89Zr基放射性药物的代谢差异[41]、[42]、[43]、[44]。这些挑战促使人们努力开发出更优的89Zr螯合剂，以更好地满足该放射性核素的配位需求并提高其在体内的稳定性[43]。其中较为突出的方法是改进基于DFO的螯合剂，比如开发八齿结构的DFO衍生物DFO*，这类衍生物能够扩大配位空间，更好地适配Zr4+的八配位需求，且相比传统DFO，其放射性金属释放量更低，骨骼摄取也更少[45]、[46]、[47]。

另一种针对硬质四价Zr4+设计的螯合剂策略是采用羟基吡啶酮（HOPO）类配体。尤其是3,4,3-LI(1,2-HOPO)，这是一种八齿非环状螯合剂，包含四个双齿1,2-HOPO单元，每个单元都含有硬质的氧供体原子，与Zr4+的亲氧特性十分匹配[48]。其柔性的精胺衍生骨架既减少了构象应变，又便于金属的八齿配位。这种结构利用了HOPO基团之间较强的Zr–O相互作用，使得生成的复合物具备较高的热力学稳定性和动力学惰性，性能优于DFO这类六齿羟肟酸类体系[43]、[49]、[50]。综上所述，HOPO配体是一种经过合理设计的、可用于稳定结合Zr4+的理想螯合剂。

除了这些成熟的螯合剂结构外，人们还在研发新一代螯合剂，以更好地满足不同放射性金属的特定配位和动力学需求。非环状聚氨基羧酸（pa）类螯合剂及其衍生物的出现，进一步丰富了螯合剂的选择范围，它们能够提供更好的配位几何结构、可调控的供体组合，还能在温和条件下高效地对多种放射性金属进行放射标记[51]、[52]、[53]、[54]、[55]、[56]。另一种最新的螯合剂设计思路是构建混合型螯合剂，即在同一个BFC中同时整合非环状和大环结构，从而在同一系统中实现不同元素的成像-治疗用放射性核素配对[57]。此外，还有研究人员致力于开发单一螯合剂平台，这类平台既能螯合治疗用放射性金属，又能通过引入Al18F PET成像功能来实现诊断功能的整合[58]、[59]、[60]。

连接子通过将功能化的BFC与靶向载体上的连接“接口”进行生物偶联，将放射性金属-螯合复合物牢固地固定在靶向载体上。在螯合剂的设计与开发过程中，人们非常重视放射性金属的选择、螯合剂的选择以及靶向载体的挑选。相比之下，连接子往往被视为一种单纯的惰性成分，仅起到连接螯合剂与靶标的作用。但实际上，连接子在化学反应中也能发挥积极作用，并非完全被动[61]。

理想的连接子应在体内保持完整，能够维持甚至提升放射性药物的药代动力学特性，同时不得干扰靶标结合。连接子还可通过多种机制调节药代动力学参数：1）疏水性，可影响肾脏清除率和肝脏摄取程度；2）刚性，有助于增强靶标结合能力；3）电荷，可调控药物的溶解度和生物分布特性；4）长度，可用于优化药物的稳定性和结合亲和力[62]、[63]、[64]、[65]、[66]。在某些情况下，将螯合剂与靶向载体分开反而更有优势，例如为了释放细胞毒性物质并促进放射性核素的清除。这类系统中就需要使用可裂解的连接子。也有情形下，将螯合剂与靶标分开、释放细胞毒性物质并加速放射性核素清除是更有益的，此时同样需要可裂解的连接子[67]。人们还设计了能够响应pH值、氧化还原状态或酶活性的动态连接子，以实现可控的裂解[68]、[69]。

连接子的设计应优先选择化学性质稳定的结构，这类结构能够抵抗水解、氧化、酶降解以及辐射分解，从而保证螯合剂与载体之间的连接在体内始终稳定。常见的此类结构包括酰胺、胍类、短链聚乙二醇（PEG）间隔基，以及哌嗪这类刚性结构[47]、[64]、[65]。如果连接子化学性质不稳定、过度亲脂，或者会对靶向部分造成空间或电子层面的干扰，就可能导致功能失效。硫脲类连接子是通过螯合剂上的异硫氰酸酯（-NCS）功能团与靶向载体上的胺基发生偶联而形成的。尽管硫脲键被广泛用于肽段和抗体的偶联，但由于其在体内容易受到酶降解或辐射分解的影响，因此会影响连接的稳定性[70]、[71]、[72]。

靶向载体的功能是将放射性金属递送至体内的目标位置。高效的靶向载体必须能够以高亲和力和高选择性结合目标分子，从而确保药物优先在目标组织中积累，同时尽量减少在非目标部位的积累，避免降低图像对比度或造成不必要的辐射暴露。靶向载体可以根据特定疾病的特征性突变和异常分子通路进行设计，从而实现疾病亚型的精准识别。选择合适的靶向载体首先要考虑生物标志物本身——其表达水平、可及性（细胞表面还是细胞内部）、更新速率以及疾病选择性，这些因素都会决定抗体、抗体片段、肽段、小分子或是工程化支架哪种形式最为适用。全长抗体这类大型生物制剂非常适合与缓慢内化的目标分子形成稳定且高亲和力的结合，而纳米抗体、亲和体、肽段以及小分子则更适用于快速清除那些具有快速结合/解离特性的示踪剂或目标分子。因此，在实际选择时需要综合考虑亲和力、大小、内化行为、免疫原性以及清除途径，以确保靶向载体能够高效地与生物标志物结合，同时实现预期的成像或治疗效果。

纳米放射性药物为放射性核素的诊断与治疗应用提供了另一种途径。这类药物是以纳米级载体为基础构建的放射性药物，常见的纳米载体包括脂质体、胶束、树状大分子、聚合物颗粒或无机纳米材料。脂质体是目前应用较为广泛的纳米载体之一，它是一种球形囊泡，由磷脂双层包裹着水相核心，能够包封疏水性或亲水性化合物，具有较大的表面积、可调控的组成以及多样的表面化学性质。脂质体的放射标记可以通过在外表面螯合放射性金属，将放射性金属-螯合复合物封存在脂质体内部，或者直接将放射性核素结合在脂质体表面或核心部位来实现，相关内容已在多篇综述中详细阐述[73]、[74]。用于神经退行性疾病检测的PET可识别生物标志物包括淀粉样蛋白β聚集体、炎症相关生物标志物、缺氧环境相关的生物标志物，以及活化的小胶质细胞[75]。在阿尔茨海默病中，小胶质细胞的活化与淀粉样蛋白聚集病的病理变化密切相关，因此它是神经退行性疾病的重要生物标志物[76]。在神经肿瘤学领域，目前的生物标志物越来越注重肿瘤自身的生长机制，以及肿瘤微环境所导致的免疫逃逸过程。随着我们对不同神经肿瘤学和神经退行性疾病亚型的机制理解不断深入，更多更敏感、更特异的生物标志物不断出现，这为设计针对相应分子特征的靶向载体带来了新的机遇[77]。

本综述中提到的与疾病相关的生物标志物，以及为这些生物标志物设计的基于放射性金属的靶向分子，分别列于表2和表3中。将具有生物学意义的靶向载体与基于PET放射性金属的螯合剂相结合，用于检测疾病特异性生物标志物的理念，推动了免疫PET技术的发展与普及[78]、[79]。免疫PET结合了抗体的分子特异性与PET成像的高灵敏度，能够实现对活体受试者体内疾病相关生物标志物的全身定量检测。通过用PET同位素对抗体或抗体片段进行放射标记，免疫PET可以实现高度选择性的无创靶标表达检测，而仅靠小分子示踪剂是无法实现这一效果的。免疫PET的功能不仅限于检测生物标志物，它还是一种定量分析工具，能够无创地测量所有疾病状态下的靶标表达水平、表达异质性以及药代动力学特征。通过对抗体或工程化抗体片段进行放射标记，免疫PET还可以用于对患者进行分型、辅助选择治疗方案，并评估治疗反应情况。在药物研发领域，免疫PET也发挥着重要作用，它能够实时提供有关抗体分布、靶标结合情况以及非目标部位积累的数据，为下一代生物制剂的研发提供指导。

免疫PET之所以能够取得成功，得益于基于放射性金属的放射性药物的高度灵活性——根据成像或治疗的需求，可以选择合适的螯合剂和靶向载体与放射性金属配对使用。目前，最常用于免疫PET的放射性核素是89Zr和64Cu，这是因为它们具有优良的物理衰变特性且易于获取[80]。像小分子和肽段这类能快速从体内清除的载体，与短寿命放射性核素搭配使用，能够在早期阶段实现高对比度的成像，同时降低辐射剂量。而全长单克隆抗体这类较大的生物分子，在肿瘤内的积累和清除速度较慢，因此需要使用寿命更长的放射性核素，才能充分发挥其靶向作用。此外，市场上可用的双功能螯合剂、自动化合成平台以及盒式放射标记系统的日益普及，也为免疫PET的临床应用提供了有力支持，进一步推动了该技术的标准化进程，加快了其向临床应用的转化速度[81]、[82]、[83]、[84]。

除了免疫PET之外，诊疗一体化策略也是核医学领域的另一项重要进展。在这种策略中，首先使用诊断用示踪剂对肿瘤特异性靶标进行体内成像，随后再将该相同的靶向分子与能够发射α射线或β射线的治疗用放射性核素结合，从而向恶性组织输送局部、精准的放射治疗[85]。将诊断用放射性示踪剂与治疗用放射性药物结合，共同针对同一生物标志物，不仅有助于确认靶标的存在，还能预测治疗效果，以及在实施放射治疗之前帮助选择合适的患者，这就是所谓的个性化医疗。

由于靶向载体、螯合剂化学结构以及放射性核素生产技术等方面的不断进步，现代放射诊疗技术发展迅猛。尤为重要的是，目前已有几种基于放射性金属的诊疗用药物获得了监管机构的批准，这标志着这类药物已经从单纯的研究工具转变为常规的临床应用手段。如Lutathera?（[177Lu]Lu-DOTA-TATE）、Pluvicto?（[177Lu]Lu-PSMA-617）及其对应的诊断用药物（如[68Ga]Ga-DOTA-TATE）等已获得FDA、EMA和TGA批准，这类产品体现了基于放射性金属的诊疗技术在常规核医学中的应用。在这一成功基础上，人们越来越关注开发下一代诊疗平台，这类平台以匹配的诊断与治疗药物对为基础，使得诊断用放射性金属能够被其治疗用对应物替代，同时保持相同的化学性质和生物分布特性。诸如64Cu/67Cu、203Pb/212Pb、44Sc/47Sc以及152Tb/161Tb这样的“真正匹配对”，简化了从影像学检查到治疗的转化过程，有助于在肿瘤学和神经退行性疾病领域实现精准医疗[86][87][88][89]。对于神经退行性疾病或脑肿瘤而言，任何诊断用或治疗用放射性药物在应用中的关键挑战之一，就是如何克服血脑屏障的阻碍作用。血脑屏障由通过紧密连接相连的内皮细胞构成，形成一种高度选择性的半透性屏障，能够调控分子、离子和细胞的透过[90][91]。要实现被动扩散穿过血脑屏障，物质需要具备特定的物理化学特性，包括低分子量、适中的亲脂性、较低的极性表面积以及极弱的氢键结合能力。这些特性有助于减少与水环境的相互作用，从而提升膜通透性。因此，当血脑屏障完好无损时，那些体积较大或极性较强的物质——比如抗体-螯合剂复合物或全长的单克隆抗体——几乎无法被动扩散进入大脑，其摄取量通常低于注射剂量的0.1%[92][93]。在神经系统疾病的晚期阶段，例如高级别胶质瘤，血脑屏障的结构完整性往往会被破坏。这种血管通透性的增加有助于较大型的放射性金属基物质进入大脑，包括肽类、基于抗体的成像剂以及靶向放射性核素疗法[94]。已有若干临床案例证明了这一点，比如在复发性高级别胶质瘤患者中，针对转化生长因子-β的全长单克隆抗体[89Zr]Zr-fresolimumab能够特异性地被肿瘤吸收[95]。这些研究结果表明，肿瘤引发的血脑屏障损伤能够让原本难以被吸收的大分子放射性药物进入肿瘤组织[96]。采用抗体片段或迷你抗体的免疫正电子发射断层扫描策略具有很大优势，因为与全长IgG抗体相比，它们具有更好的组织穿透能力、更小的尺寸以及更快的清除速度。一个典型的例子是针对CD8受体的迷你抗体[89Zr]Zr-crefmirlimab，它能够实现非侵入式的体内成像，用于监测表达CD8的T细胞，评估免疫细胞活性并分析肿瘤微环境。目前，89Zr-crefmirlimab免疫正电子发射断层扫描技术正处于一期试验阶段，用于检测免疫反应并追踪免疫细胞的动态变化，还包括研究多发性硬化症及其他神经炎症疾病中的差异性摄取模式（NCT05849467）。与此同时，抗CD8免疫正电子发射断层扫描也被用于监测免疫微环境的改变，有望用于评估胶质母细胞瘤中对检查点阻断免疫疗法的反应情况（NCT04606316）[97]。为了解决放射性药物难以进入大脑的问题，人们开发了多种替代递送策略，以便在目标区域达到具有临床意义的浓度[98]。动脉内给药法是将放射性金属基物质直接注入为大脑供血的动脉中，绕过全身血液循环，从而提高局部浓度。有一项概念验证性临床研究比较了将[68Ga]Ga-PSMA-11通过动脉内给药与静脉给药用于高级别胶质瘤及脑转移患者的效果，结果显示动脉内给药后肿瘤部位的示踪剂摄取量明显更高[99]。在多个时间点进行的定量正电子发射断层扫描不仅有助于在治疗后评估目标部位的情况，还能为后续采用177Lu或225Ac作为标记剂的放射性配体疗法进行剂量建模，结果表明动脉内给药能使肿瘤部位的剂量显著提高。这种选择性血管递送策略后来也被应用于[177Lu]Lu-DOTATATE的治疗，用于治疗脑膜瘤。临床研究表明，这种疗法能够提高肿瘤部位的辐射剂量，进而显著提升治疗效果和患者预后[100][101]。另一种旨在改善药物进入大脑的策略是利用促进扩散机制，即借助血脑屏障上的内源性转运机制。葡萄糖类似物[18F]FDG就是通过葡萄糖转运蛋白GLUT-1穿过血脑屏障的典型代表。不过对于放射性金属基物质来说，要实现促进转运，就需要将靶向载体改造成具有双重靶向功能的双特异性抗体，使其既能借助血脑屏障的转运蛋白进入大脑，又能与大脑中的疾病特异性靶标结合。这一理念的一个先进应用案例是罗氏公司的Brainshuttle?技术，该技术利用转铁蛋白受体介导的转运作用，将双特异性抗体送入血脑屏障。这一技术已被改造用于递送针对Aβ聚团的放射性标记抗体。从抗Aβ药物lecanemab衍生而来的双特异性抗体Lec-Fab8D3经过工程改造后，能够同时与Aβ和转铁蛋白受体（TfR1）结合，随后可以用89Zr（[89Zr]Zr-DFO*-Lec-Fab8D3）或64Cu（[64Cu]Cu-NODAGA-Lec-Fab8D3）对其进行放射性标记[102]。临床前正电子发射断层扫描显示，这类抗体在脑部有较高的摄取量，且脑部与血液中的浓度比值很高，同时示踪剂的滞留程度也与所使用的放射性金属有关。另有研究指出，除了放射性金属的选择之外，螯合剂的选择也很重要——89Zr的螯合剂DFO-NCS、DFO-N-suc以及NCS-DFO*，对于决定双特异性抗Aβ放射性金属基药物aducanumab衍生物Adu-8D3的体内稳定性起着关键作用[103][104]。将这些具有血脑屏障穿梭功能的 therapeutic抗体直接进行放射性标记，充分展现了免疫正电子发射断层扫描在神经退行性疾病和神经肿瘤学领域的应用潜力[105][106]。近期，抗Aβ抗体lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla?）被批准用于治疗阿尔茨海默病，这进一步凸显出对于淀粉样蛋白相关病理变化的整合型、靶向型分子生物标志物的迫切需求，这类标志物可用于辅助诊断、患者筛选、疾病分期以及治疗反应监测——而免疫正电子发射断层扫描正好能够在这些方面发挥重要作用。预靶向策略是一种两步法，首先给予一种经过功能化处理、具备“点击化学反应条件”的靶向载体——通常是通过引入反式环辛烯结构单元来实现——之后让其在体内循环足够的时间，以便在目标部位达到最佳积累水平，并从非目标组织中清除。随后再给予第二剂药物，这是一种体积较小、带有缺电子四嗪结构的放射性标记分子，它能通过与预先定位在目标部位的TCO结构通过双偶联反应迅速发生反应。四嗪与TCO之间的结合是通过逆向电子需求Diels Alder反应实现的，该反应具有快速的反应速率和良好的生物相容性，而且不需要像铜介导的点击化学那样依赖金属催化剂[107][108][109][110]。有一项临床前研究将经过TCO修饰的抗淀粉样β抗体TCO-aducanumab与含有四嗪结构的64Cu双(硫代半卡巴腙)示踪剂结合使用。这两种亲脂性示踪剂[64Cu]Cu(atsm-Tz)和[64Cu]Cu(dtse-Tz)能够穿透血脑屏障，并与TCO抗体快速发生双偶联反应（反应时间1小时，反应效率超过68%），且在脑部有良好的摄取和清除表现，从而证明了“预靶向再追踪”策略的可行性[111]。尽管预靶向策略具有诸多优势——比如能够快速清除带有放射性的四嗪结构，从而降低背景信号和辐射剂量，同时提高肿瘤与背景之间的对比度——但它也面临一些挑战。在多项针对不同癌症模型的临床前研究中，当使用经TCO修饰的脂质体与抗体，以及89Zr或68Ga螯合剂-四嗪衍生物时，发现有多种因素会影响体内iEDDA反应的发生位置和效率，其中包括反应型TCO与抗体之间的比例不当、示踪剂的生物分布和清除情况，以及经过修饰的抗体的药代动力学特性[112][113]。要实现有效的预靶向，最初的靶向载体还不能被过快吞噬，这样才能保持其与随后加入的放射性标记四嗪发生反应的能力。尽管存在这些限制，预靶向策略仍具有很大的灵活性，有助于开发各种不同的放射性金属基“追踪剂”和靶向载体。正是这种多样性，使得该策略在设计新一代诊断和治疗药物方面具有极大的应用价值[114][115][116][117][118]。短暂的血脑屏障功能障碍可以增强放射性药物向大脑内部目标部位的输送能力。聚焦超声是一种非侵入性技术，它利用超声波暂时打开血脑屏障，实现精准输送。有临床前研究评估了聚焦超声在提升[68Ga]Ga-DOTA类似物[11C]PiB的输送效率方面的作用，而[11C]PiB是β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描领域的金标准（见图9）[119]。由于11C的半衰期很短（t?/? = 20.4分钟），[11C]PiB的实际应用往往受到限制。相比之下，68Ge/68Ga发生器容易获得，且68Ga的半衰期更长（t?/? = 68分钟），因此以68Ga为标记的示踪剂更具实用价值。虽然[68Ga]Ga-DOTA-STZL4110仍能与Aβ聚团保持结合亲和力，但其在大脑中的摄取量有限；不过通过聚焦超声辅助输送后，示踪剂的摄取量提升了74%。已有多项临床前研究证明，聚焦超声有助于在胶质母细胞瘤中实现生物标志物的免疫正电子发射断层扫描，同时也有助于提升治疗药物的输送效率，这进一步凸显了其在临床应用中的潜力[120]。西妥昔单抗是一种表皮生长因子抑制剂，虽然胶质母细胞瘤中EGFR常常过度表达，但研究显示，这种大分子抗体很难穿过血脑屏障，在肿瘤部位达到有效的治疗浓度。通过聚焦超声辅助输送[89Zr]Zr-cetuximab后，虽然该药物在胶质母细胞瘤中的长期治疗效果仍不理想，但其血脑屏障渗透性和在肿瘤中的分布程度得到了改善[121]。脂质体可作为治疗药物和成像剂的通用纳米载体，但由于其尺寸较大，无法穿透完整的血脑屏障。不过，通过聚焦超声辅助，已经有多种放射性标记脂质体实现了向大脑的精准输送。Talidox是一种直径约36纳米的脂质体制剂，其中包载了强效化疗药物多柔比星。将多柔比星封装在脂质体中，旨在提高其在肿瘤组织中的渗透能力，同时减少因剂量过高带来的副作用[122]。通过使用一种亲脂性、可穿透细胞膜的复合物[89Zr]Zr(oxinate)4，可以将89Zr引入脂质体中，从而实现无需螯合剂的放射性标记[123]。临床前研究中，将89Zr-PET技术与聚焦超声结合使用，用于追踪和量化[89Zr]Zr-Talidox在脑部的输送情况，结果发现其输送量提高了14倍。此外，还有其他一些策略也被用来提升放射性配体在肿瘤组织中的输送效率，比如使用带有90Y标记的生物相容性聚乙烯醇微泡。在超声波的刺激下，这些微泡可以暂时打破血脑屏障，从而使治疗药物得以进入目标部位，非常适合用于局部放射治疗[124]。另一种完全绕过血脑屏障的方法是直接将药物输送到目标部位，这样不仅能大幅提高局部浓度，还能最大限度地减少全身暴露以及非目标组织的毒性。这种方法在输送治疗用放射性核素时尤为适用，因为可以通过这种方式实现对药物输送的精确控制。在胶质母细胞瘤的治疗中，可以通过在手术切除后的腔隙中植入导管，然后直接向该腔隙内注入药物，从而实现局部给药。已有研究使用带有放射性标记的神经肽物质P——[225Ac]Ac-DOTA-物质P——开展针对复发性胶质母细胞瘤患者的靶向α疗法研究[125]。局部给予的最大剂量为30 MBq，患者的耐受性良好，目前仍有临床试验正在评估该疗法的治疗效果（NCT07488754，NCT06975332）。值得注意的是，局部给药还允许同时注入[68Ga]标记剂，从而可以通过正电子发射断层扫描来追踪药物在体内的分布情况，如图5所示。（详见图6。）对流增强输送技术是一种利用持续正压将治疗药物直接推入脑组织的技术，相比单纯依靠扩散作用，该技术能够实现更均匀的肿瘤内药物分布。在一项首次在人体上开展的研究中，研究人员使用对流增强输送技术将[225Ac]Ac-DOTA-物质P输送到复发性胶质母细胞瘤患者的手术切除腔隙中，结果发现药物在该腔隙内的摄取均匀，且5天内都能保持稳定，这与225Ac较长的半衰期（t1/2 = 10天）相符[126]。越来越多的新策略开始将先进的递送平台——比如纳米放射性药物——与专门的给药技术相结合，以提高放射性药物在脑部的定位精度和滞留时间。有一项临床前研究使用64Cu-PET成像技术，观察并量化了在聚焦超声辅助下打开血脑屏障后金纳米簇的输送情况，结果显示这种图像引导下的纳米粒子摄取效率非常高[127]。通过一步合成法将64Cu直接掺入金晶格中，就可以制备出真正的定量PET纳米平台，这样一来就无需担心螯合剂的不稳定性，也能更精确地测量药物的输送效率。另一种策略是使用直径约为5纳米的超小金纳米簇，这类纳米簇体积足够小，无需外部辅助即可穿透血脑屏障。当这类纳米簇被赋予针对CXCR4受体的FC131肽段后，其放射化学纯度可达100%，药代动力学性能良好，而且能在表达CXCR4的胶质母细胞瘤中实现特异性摄取，这一结论已通过体外实验和小动物正电子发射断层扫描得到证实[128]。这些研究都表明，通过调节纳米粒子的大小和表面化学性质，可以制造出能够穿透血脑屏障、并能靶向特定细胞的纳米放射性药物，从而实现精准的脑肿瘤成像。脂质体也逐渐成为治疗用放射性核素的递送载体之一，它能够在尽可能降低健康组织受辐射剂量的同时，为肿瘤部位提供高剂量的药物输送。铼的放射性同位素186Re（半衰期=90小时，β?衰变能=1.07 MeV，γ射线能=137 keV，占比9%）和188Re（半衰期=17.0小时，β?衰变能=2.12 MeV，γ射线能=155 keV，占比15%）由于能释放出大量β?粒子，同时还有适合成像的γ射线，因此在放射治疗领域具有巨大应用潜力。与188Re相比，186Re的组织穿透深度更短（约4.5毫米），而188Re约为11毫米，因此更受青睐[129]。铼可呈现多种氧化态（-1至+7），每种氧化态都有不同的配位要求，这给设计稳定的双功能螯合剂带来了挑战。一种克服这些限制的方法是将放射性金属封装在脂质体复合物中，从而降低氧化还原相关的稳定性问题[130]。尽管这类纳米脂质体复合物的直径通常在100–130纳米左右，过大而无法通过被动扩散或辅助运输穿过完整的血脑屏障，但它们非常适合用于直接颅内给药方案[131]。CED技术已被用于提升纳米脂质体包裹的放射治疗药物[186Rh]Rh-Obisbemeda在复发性胶质瘤患者中的脑肿瘤递送效果，取得了良好的结果[132]。目前对该技术的进一步评估，以及它最近被美国FDA列为儿童胶质瘤的孤儿药，都凸显了其在临床应用中的潜力，也有不少相关积极研究结果以及正在进行的评估项目，还有美国FDA为儿童胶质瘤授予的孤儿药资格（NCT01906385，NCT07061626）。

神经肿瘤学与PET成像策略
胶质瘤的特点是肿瘤异质性显著、靶点难以触及、不同肿瘤区域的渗透性各异，而且需要动态监测分子通路[133]。尽管存在这些难题，人们还是利用了一些关键的分子变化来开发基于靶点的免疫PET检测方法。首项证明高分级胶质瘤能摄取89Zr-fresolimumab的临床研究，该药物针对的是TGF-β[95]。89Zr较长的半衰期使得可以进行多时点成像。

用于治疗脑部疾病的基于放射性金属的治疗策略
基于放射性金属的治疗方法是肿瘤学领域发展迅速的一种技术，因为它能够在细胞和分子层面实现高度精准的辐射输送[186]。与传统从体外对大范围组织进行照射的外照射疗法不同，治疗用放射性药物含有针对特定疾病的靶向载体，这些载体能选择性地聚集在肿瘤细胞中，将辐射直接传递到与肿瘤相关的靶点上[177Lu]Lu-DOTATATE

面临的挑战与未来展望
合理的螯合剂设计对于开发基于放射性金属的放射性药物至关重要，也是实现其成功临床应用的关键。随着越来越多以独家螯合剂化学技术及相关技术为基础的商业项目出现，这一点愈发重要。螯合剂的选择仍是关键考量因素，因为如果其在体内的稳定性不足，就可能导致转螯合或转金属化现象，进而造成放射性核素在非目标部位积累，带来其他问题。

结论
基于放射性金属的放射性药物是用于脑部疾病成像和治疗的多功能平台。它们多样的配位化学性质、半衰期及发射特性，再加上越来越多的靶向生物分子，使得诊断和治疗策略愈发灵活多样。这种灵活性使得它们在精准医疗中的作用日益重要，因为影像学检查能够帮助选择合适的患者、制定治疗方案并评估治疗效果。不过，脑部成像与治疗技术仍需不断改进。

作者贡献说明
Jacquie Cawthray：负责文本的审阅与编辑工作，以及初稿的撰写。

关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
在撰写本文时，作者使用了Microsoft Copilot工具来建议对文本进行改写和润色，以提高可读性。在使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审阅和修改，并对文章内容负全责。

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作者不存在任何需要声明的利益冲突。