《European Journal of Neuroscience》：Neurotransmitter Systems Underlying Freezing of Gait (FOG) in Parkinson's Disease
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步态冻结（FOG）是帕金森病（PD）常见且致残性明显的症状。尽管其临床影响显著，但FOG的潜在病理生理机制仍未得到充分阐明。鉴于FOG具有临床异质性，且可见于多种疾病，因此除多巴胺能功能障碍外，多种非多巴胺能神经递质系统也参与了这一现象。本综述对当前关于多种神
步态冻结（FOG）是帕金森病（PD）常见且致残性明显的症状。尽管其临床影响显著，但FOG的潜在病理生理机制仍未得到充分阐明。鉴于FOG具有临床异质性，且可见于多种疾病，因此除多巴胺能功能障碍外，多种非多巴胺能神经递质系统也参与了这一现象。本综述对当前关于多种神经递质在FOG中作用的证据进行了系统概述，涉及多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸以及γ-氨基丁酸（GABA）。多巴胺能功能障碍在左旋多巴反应性FOG中尤为相关，但反常性的ON状态冻结以及左旋多巴无反应性FOG的存在，提示多巴胺在步态控制中的作用有限且呈非线性。胆碱能系统变性与步态自动性受损、注意控制下降及姿势稳定性障碍相关，从而加重冻结，尤其见于认知诱发型及左旋多巴无反应性FOG。此外，去甲肾上腺素能功能障碍可能损害步态的注意性与适应性控制，使运动网络在应激或认知负荷下更易发生冻结。尽管现有证据有限，5-羟色胺能系统也被认为参与FOG的发生。皮质-基底节-脑干环路内谷氨酸能兴奋与GABA能抑制之间的失衡，可能破坏运动网络动力学稳定性，并促成冻结的发生；这一观点已获得神经影像学及药理学研究支持。上述神经递质系统对FOG的作用方式具有多因素性，且涉及分布式步行运动网络内复杂的相互作用。
1 Introduction
步态冻结（FOG）是以短暂步行停滞为特征的步态障碍，患者可表现为起步困难或行走过程中突然无法继续前进，尤以转弯时更为突出。该症状在帕金森病（PD）中与跌倒风险升高、独立生活能力下降及生活质量恶化密切相关，并常随病程进展而加重。文章指出，理解FOG的核心困难之一在于其显著的临床异质性。部分患者对左旋多巴治疗有反应，但另一些患者对多巴胺能药物反应不佳，甚至可能恶化，提示FOG并不能仅以多巴胺缺乏解释。除PD外，进行性核上性麻痹（PSP）、血管性帕金森综合征（VaP）和正常压力脑积水（NPH）等疾病中也可出现FOG，且这些疾病通常对左旋多巴反应有限，这进一步支持FOG是分布式步行网络失效的表现，而非黑质-纹状体多巴胺能变性所特有的结果。综述进一步提出，额叶皮层、基底节、丘脑、脑干和小脑共同构成分布式步行运动网络，额-纹状体回路、脚桥核（PPN）及中脑步行区（MLR）等结构的损害，可能通过影响步态启动、自动控制、姿势稳定和感觉运动整合促进FOG。文中还介绍了“串扰假说”，即运动、认知与边缘系统平行回路之间的异常相互作用，尤其在高认知负荷、焦虑或复杂环境下，可干扰与步态相关的运动程序选择与执行，从而解释FOG的发作性特征。作者同时强调，目前多数证据主要来自临床观察和神经影像学相关性研究，因此文中所述机制更适合作为潜在贡献因素理解，而非确定性病因。
2 Dopamine
多巴胺被认为是PD中最主要的神经递质。文章按照多巴胺能治疗反应将FOG划分为不同表型：最常见的是OFF-FOG，即发生于多巴胺能“关”状态，通常至少部分可被左旋多巴改善；ON-FOG则是反常现象，指冻结在多巴胺能“开”状态下出现或加重；另有ONOFF-FOG或左旋多巴无反应性FOG，可持续存在而不受多巴胺能状态影响，常见于疾病晚期。作者认为，尽管左旋多巴仍应是首选治疗，因为多数FOG病例对其有效，但这些耐药或反常表型表明非多巴胺能机制同样重要。
2.1 Presynaptic Dopaminergic Dysfunction and FOG
本节强调，黑质-纹状体通路突触前多巴胺能神经元变性与FOG发生风险增加相关，尤其见于早期和左旋多巴反应性FOG。大型新诊断PD队列研究显示，尾状核和壳核的多巴胺转运体（DAT）摄取降低可预测随访期间FOG发生，提示突触前纹状体去神经支配会增加冻结易感性。系统综述和Meta分析同样支持较低DAT摄取是未来发生FOG的重要危险因素。然而，文章也指出，多巴胺终末丢失与冻结严重度之间的关系并不恒定。罗替戈汀等对D1/D5受体具有较强亲和力的非麦角类多巴胺受体激动剂，可改善部分患者的FOG，尤其是OFF-FOG，提示除整体多巴胺替代外，受体特异性调节及纹状体外多巴胺通路也可能参与步态控制。
2.2 ON-FOG and the Levodopa Paradox
本节讨论左旋多巴悖论。许多患者在OFF状态下的FOG可因左旋多巴而改善，但另一些患者即使获得充分多巴胺补充，冻结仍可能改善不全、无改善，甚至反常性加重。近期未经左旋多巴治疗的PD队列资料显示，与病程和严重度相近但长期接受左旋多巴治疗者相比，前者FOG患病率明显较低。然而作者指出，这一现象的解释仍存在争议，因为未接受治疗者可能本身属于病情相对较轻的亚组，且总体疾病进展和网络退化可能比药物暴露本身更关键。另有相当比例长期接受左旋多巴治疗的患者并不发生FOG，因此目前尚无共识认为左旋多巴暴露是FOG的首要病因。更合理的解释是，长期多巴胺能治疗可能在部分患者中影响网络可塑性，从而参与FOG形成。
2.3 Levodopa-Unresponsive Freezing of Gait
左旋多巴无反应性FOG是本文强调的重要临床亚型。部分患者即便接受足量甚至过量多巴胺能治疗，冻结仍持续存在。左旋多巴激发试验表明，某些患者在OFF与ON状态间FOG并无明显变化。该亚型更常伴随疾病晚期、明显轴性运动障碍以及认知或注意损害。多巴胺受体激动剂撤药后出现持续而显著的FOG，提示突触后多巴胺能改变可能参与其机制；另一方面，左旋多巴-卡比多巴肠凝胶所提供的稳定给药可改善耐药性FOG，说明脉冲式而非持续性刺激可能对网络功能不利。与左旋多巴反应性FOG相比，此类患者更易出现任务转换错误，也支持非多巴胺能神经递质系统在该亚型中的作用。
3 Acetylcholine
本文指出，胆碱能系统在FOG中尤其重要，因为其涉及皮层注意调控、认知-运动整合及步行的自上而下控制。FOG可见于多种对多巴胺治疗反应不佳的运动障碍，说明冻结与额-基底节网络失调密切相关。阈值模型、干扰模型以及认知-注意模型均提示：当运动、认知和感觉损害叠加超过步行网络的代偿能力时，即可诱发FOG。胆碱能通路变性可能降低这一阈值，使患者在认知负荷增加或环境复杂时更易发生冻结。神经生理学研究显示，短潜伏期传入抑制（SAI）在左旋多巴无反应性FOG中下降，提示胆碱能功能障碍在该亚型尤为突出。影像学研究进一步发现，不同FOG亚型可能具有不同的胆碱能拓扑损害模式。
3.1 Cholinergic Pathways Involved in Gait and Postural Control
胆碱能投射主要起源于基底前脑和脑干脚桥核（PPN）。PPN作为中脑步行区（MLR）的关键组成部分，向丘脑、基底节、小脑及脊髓步行环路发出投射。基底前脑胆碱能神经元变性与注意受损、执行功能下降及步态自动性降低相关，这些均是FOG的重要诱发因素。多项神经影像学研究显示，特定胆碱能核团完整性下降与步速减慢、步态变异性增加和姿势控制受损相关。PPN的结构和功能改变与步态冻结及跌倒相关，且这种关系在一定程度上独立于皮层胆碱能退化。弥散张量成像（DTI）研究还提示，FOG患者尤其存在右侧PPN及其与额叶皮层、丘脑、小脑连接的异常。除PPN外，胆碱能前脑萎缩、皮层和丘脑投射区域囊泡乙酰胆碱转运体表达下降也与冻结严重度相关。作者同时谨慎指出，PPN由胆碱能、GABA能和谷氨酸能神经元共同构成，因此单纯结构磁共振成像（MRI）异常不能直接等同于选择性胆碱能变性，但PET和神经病理证据总体支持胆碱能退化在步态功能障碍、姿势不稳与FOG中的重要地位。
3.2 Medications Related to Cholinergic System and FOG
乙酰胆碱酯酶抑制剂的临床研究进一步支持胆碱能系统在步态障碍中的作用。利斯的明等药物可改善步态变异性、减少跌倒并增强注意控制，但对FOG本身的疗效总体较为有限且不一致，因此胆碱能功能障碍更可能是通过损害认知-运动整合而促进FOG，而非作为单一直接病因。相反，抗胆碱能暴露导致的毒蕈碱受体阻断与FOG风险增加有关，提示毒蕈碱型乙酰胆碱受体信号在步态控制中具有功能意义。总体而言，胆碱能功能障碍被视为FOG重要的非多巴胺能修饰因素，尤其可解释左旋多巴无反应性及认知诱发型FOG。
4 Norepinephrine
去甲肾上腺素是维持步态适应性控制的重要神经调质，主要通过调节觉醒、警觉性和认知灵活性发挥作用。由于步行高度依赖注意资源及对环境变化的响应能力，去甲肾上腺素能信号异常即使在缺乏显著运动损害时也可削弱步态稳定性。其中央投射主要起源于蓝斑核，并广泛支配大脑皮层、基底节、丘脑、小脑和脊髓。蓝斑核神经元变性与注意控制减退、环境适应能力下降及步态不稳有关。文章认为，单纯去甲肾上腺素能改变可能不足以直接诱发FOG，其严重程度或进展过程更为关键，同时它还可能与多巴胺能变性及其他神经递质异常相互作用，共同促进FOG发生。神经影像学研究发现，去甲肾上腺素能终末完整性下降与步态损害和FOG严重程度相关，且这一关系独立于黑质-纹状体多巴胺能损失。去甲肾上腺素转运体（NET）显像还显示，OFF-FOG患者丘脑等区域NET结合下降，并与OFF-FOG严重度相关，而左旋多巴无反应性FOG患者未见同等明显下降，提示去甲肾上腺素能功能障碍可能更偏向某些特定FOG表型。除中枢机制外，心脏交感去神经支配等外周去甲肾上腺素能异常也与步态速度下降和步态损害有关，支持FOG具有多系统性质。
4.1 Noradrenergic Modulation and Therapeutic Implications
药理学调节进一步提示去甲肾上腺素系统的重要性。屈昔多巴可在部分患者中改善步态稳定性、减少跌倒并缓解冻结，但其作用可能更多与改善直立性低血压和脑灌注有关，而非直接增强中枢去甲肾上腺素能传递。选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀曾被用于左旋多巴无反应性FOG，但早期研究未显示显著疗效。不过，随着FOG被视为认知-运动整合障碍和网络协调失衡，托莫西汀仍被重新评估为潜在治疗策略。
5 Serotonergic System
5-羟色胺能神经传递主要起源于背缝核（DRN），并广泛投射至额叶、边缘系统及脑干，与步态启动、姿势控制以及认知-情绪网络向运动输出的整合相关。脑脊液研究表明，PD患者总5-羟色胺及其相关代谢物下降，且较低水平与FOG严重度相关。静息态功能磁共振成像（fMRI）研究发现，与无FOG患者或健康对照相比，FOG患者的DRN与辅助运动区（SMA）、额上回及扣带皮层之间功能连接降低，提示5-羟色胺能网络失调可能参与FOG。针对合并抑郁的PD患者开展的开放性随机研究还显示，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）治疗可同时改善抑郁症状和FOG评分，尽管FOG并非主要结局，但结果仍提示5-羟色胺能系统在FOG中的潜在作用。
6 Glutamatergic and GABAergic Systems
谷氨酸能与GABA能神经传递共同维持控制步态的运动和认知网络中兴奋-抑制平衡。该平衡破坏会导致网络不稳定性增加，并削弱平稳适应性行走所需的运动程序选择效能。皮质-基底节-脑干环路中谷氨酸能兴奋与GABA能抑制失衡，被认为是PD步态网络不稳定的重要基础。既往研究发现，丘脑GABA能受体可利用度降低或基底节GABA水平下降与轴性运动症状加重相关，其中包括FOG。磁共振波谱结果还提示PD患者脑桥和壳核GABA水平升高，说明脑干步行区和基底节回路内可能存在异常抑制性调节。丘脑皮层回路中的GABA能改变也支持分布式运动网络抑制控制受损可促成步态和姿势不稳。GABA
A受体可利用度下降与跌倒和FOG相关，因此氟马西尼被视为潜在治疗手段；尽管临床证据仍有限，GABA
A受体调节可能有助于恢复受损的抑制性网络平衡。另一方面，作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，金刚烷胺可调节谷氨酸能传递，并在部分左旋多巴耐药性或轴性症状主导的FOG患者中改善冻结，但疗效常较轻微或短暂，提示谷氨酸能过度活化更可能是步态网络稳定性的状态依赖性修饰因素，而非唯一驱动机制。
7 Discussion
讨论部分认为，FOG不太可能由单一神经递质系统异常解释，而更应被视为涉及多重神经回路与多类神经递质相互作用的网络性疾病。不同神经递质系统分别参与步态功能的不同组成：多巴胺主要关联运动启动与执行，胆碱能系统关联步态自动性与注意调节，去甲肾上腺素能系统关联认知和情绪压力下步态的适应性调控，而谷氨酸能/GABA能失衡则影响运动程序选择的兴奋-抑制稳定性。实验模型显示，多巴胺能与胆碱能双重损害可导致较单独损害更严重的冻结样行为，支持多系统协同致病观点。作者还指出，多巴胺与去甲肾上腺素之间也可能存在重要相互作用，因为去甲肾上腺素可调节多巴胺传递，而蓝斑核变性与左旋多巴反应性下降相关。近年来提出的躯体-认知动作网络（SCAN）模型，则将运动、认知和感觉信息整合于大尺度网络框架内，为理解FOG的多递质、多网络机制提供了进一步理论支持。文章同时提出代偿性视角：在多巴胺能功能下降时，患者可能更多依赖胆碱能支持的注意和执行控制，以及去甲肾上腺素能维持的觉醒和适应反应来维持步态；但当这些代偿系统进一步退化时，FOG发生概率将明显上升。除此之外，新出现的证据还提示β-淀粉样蛋白等非多巴胺能病理可能参与特定FOG表型的形成，未来应进一步探索不同PD致病机制与特定神经递质-网络异常谱之间的关系。
8 Conclusion
结论部分指出，FOG是PD中一种复杂且异质性的分布式步行网络失效表现，而非单一神经递质缺陷所致。尽管突触前多巴胺能去神经支配会增加冻结易感性，但仅凭多巴胺机制不足以解释ON-FOG和左旋多巴无反应性FOG。乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸和GABA等非多巴胺能系统，均可通过影响步态自动性、注意、觉醒水平以及运动程序选择，在皮层、基底节和脑干构成的分布式网络中发挥重要调节作用。基于此，将FOG理解为多神经递质、网络层面的障碍，具有重要治疗学意义，即需要面向个体差异的多模式干预策略，并开展针对特定神经递质的纵向研究。
