基于网络医学(Network Medicine)发现靶向衰老标志性特征(Hallmarks of Aging)的老药新用(Drug Repurposing)化合物

《Nature Aging》：Network-driven discovery of repurposable drugs targeting hallmarks of aging

　　

尽管数千个基因被证实与年龄相关表型有关，但由于长寿的多因子性质及所涉分子组分的互联性，有效的衰老干预手段仍属空白。本研究引入网络医学(Network Medicine)框架，将2,358个长寿相关基因映射到人类互作组(Human Interactome)上，以识别能够调节特定衰老标志性特征(Hallmarks of Aging)的老药新用(Drug Repurposing)候选物。研究发现每个标志性特征的相关基因形成连通子图即标志性特征模块(Hallmark Module)，据此测量6,442种化合物与各模块的网络邻近度(Network Proximity)。随后研究人员引入基于转录组的指标pAGE(Pro-aging versus Anti-aging Gene Expression)，评估药物诱导的表达偏移是强化还是抵消各模块内已知的年龄相关表达变化。通过整合网络邻近度与pAGE，识别出靶向特定标志性特征的老化老药新用候选物，并提供可证伪框架将基因组发现转化为衰老领域加速药物重定位的依据。研究发现具可解释性，揭示了药物调控各标志性特征的分子机制。

论文解读：《Network-driven discovery of repurposing drugs targeting hallmarks of aging》发表于《Nature Aging》

一、研究背景与概述

衰老系多因子过程，传统上归纳为其"标志性特征(Hallmarks of Aging)"——包括基因组不稳定性(Genomic Instability)、端粒损耗(Telomere Attrition)、表观遗传改变(Epigenetic Alterations)、丧失蛋白稳态(Loss of Proteostasis)、禁用巨自噬(Disabled Macroautophagy)、线粒体功能障碍(Mitochondrial Dysfunction)、营养感知失调(Deregulated Nutrient Sensing)、细胞衰老(Cell Senescence)、干细胞耗竭(Exhaustion of Stem Cells)、胞外基质结构改变(Changes in the Extracellular Matrix Structure)及改变的胞间通讯(Altered Intercellular Communication)。尽管大规模遗传学调查已关联逾两千基因至衰老，现有临床在研干预多仅触及单一或少数特征，且全新化合物开发耗时漫长。老药新用(Drug Repurposing)虽可缩短开发周期，但缺乏系统性方法判定化合物能否及如何调控特定衰老标志性特征及其作用方向(促长寿或促衰老)。为此，研究人员提出SHARP(Systematic Hallmark-based Aging Repurposing Pipeline)——整合网络医学与转录扰动谱的网络驱动老药筛选框架，旨在从6,442种临床获批或实验阶段化合物中发掘靶向各衰老标志性特征的重定位候选物，并判别其延寿或促衰效应。

二、主要关键技术方法简述

研究人员从OpenGenes数据库获取2,358个人类衰老/长寿相关基因及其中1,250个标注所属衰老标志性特征(Hallmark of Aging)的基因；将其映射至由26个数据库整合的人源蛋白质互作组(Human Interactome，含524,156条实验验证的蛋白结合相互作用，覆盖18,223个蛋白)；计算各标志性特征基因集在其互作组中的最大连通分量(Largest Connected Component, LCC)并与随机置换对照比较z-score验证模块显著性；采用已发表的网络分离(Separation)与网络邻近度(Network Proximity, P(S,T)，公式见原文方程2)衡量药物靶点与各标志性特征模块的距离，显著性由1,000次度匹配随机基因集置换检验获得；从Connectivity Map(CMap, L1000平台)获取MCF7等细胞系中药物扰动基因表达签名，基于OpenGenes收录的年龄差异表达方向向量(Γ，上调编码+1，下调编码?1)与药物扰动向量(Θ，上调+1、不变0、下调?1)计算新指标pAGE(Pro-aging versus Anti-aging Gene Expression, 公式见原文方程3)，pAGE>0表示药物抵消年龄相关表达偏移(促长寿/Pro-longevity)，pAGE<0表示强化偏移(促衰老/Age-accelerating)；整合显著网络邻近度(z-score

三、研究结果

The genetic roots and interconnectivity of the hallmarks of aging（衰老标志性特征的遗传根源与互连性）

研究人员从OpenGenes筛选获1,250个可关联至至少一种衰老标志性特征的基因(860个专属单特征，390个跨多特征)，另1,108个衰老关联基因暂无法归类至特定特征。跨特征基因重叠(Jaccard指数)显示55对特征中47对有显著基因交集，表明各标志性特征在分子水平非独立。该基因集显著富集于年龄相关KEGG通路、六项大型衰老全基因组研究基因、五种衰老相关疾病基因、八种增龄性癌症基因及DNA修复/早衰综合征基因，确认其衰老相关性。

The hallmark modules of aging（衰老的标志性特征模块）

将1,250个特征关联基因投射至人互作组后，9/11个标志性特征基因集形成统计显著的最大连通分量LCC(z-score>1.96)，其余两个(丧失蛋白稳态 z=1.74；表观遗传改变 z=1.67)呈边缘显著，证明各特征基因在互作组中聚集成局部邻域——即"标志性特征模块(Hallmark Module)"。11个模块彼此位于互作组相近区域共同构成更广的"长寿模块(Longevity Module)"，模块间分离(Separation)与邻近度(Proximity)分析揭示特征间共享分子机制。用STRING PPI及边置换重抽样验证模块稳健性。

Network-based identification of hallmark-specific drug-repurposing candidates（基于网络识别标志性特征特异性老药新用候选物）

对DrugBank中6,442种化合物计算其靶蛋白至各标志性特征模块的网络邻近度，筛选出具显著邻近度(z-score0)或促衰(pAGE<0)。

Validation of the SHARP repurposing pipeline（SHARP重定位流程的验证）

① ITP小鼠延寿药物验证：11种ITP证实延寿药中8种有CMap数据，全部具正向pAGE且具显著或边缘邻近度(z<-1.96或<-1.645)，SHARP灵敏度100%(95%CI 63%–100%)；17种ITP未延寿药中仅有3种同时满足显著/边缘邻近度与正向pAGE，假阳性率42.8%。延寿药较未延寿药具更多正向pAGE特征(pAGE?/pAGE?=1.24 vs 0.52)。

② 人抗衰临床在研药物验证：17种临床在研长寿药物(含二甲双胍Metformin、西罗莫司Sirolimus、阿卡波糖Acarbose)中11种具显著邻近度，9种有CMap数据中8种具显著/边缘邻近度+正向pAGE，灵敏度88.9%(95%CI 51.7%–99.7%)。

③ 独立小鼠寿命/健康span最新实验结果验证：具CMap数据的成功化合物全部具正向pAGE与显著/边缘邻近度，灵敏度100%。综上验证SHARP预测力。

Identifying hallmark-targeted drug-repurposing candidates（识别靶向标志性特征的老药新用候选物）

应用SHARP筛选获370种对≥1个标志性特征具显著网络邻近度的化合物；其中60种有CMap数据可算pAGE：21种pAGE>0(促长寿候选)，23种pAGE<0(潜在促衰化合物)，16种pAGE因置信水平不一致待定。分特征列举：干细胞耗竭(113种显著邻近，9种正向pAGE如guanadrel、amlexanox等)；改变胞间通讯(61种显著邻近，5种正向pAGE如oxymetazoline、terazosin等)；表观遗传改变(52种显著邻近，doconexent/fenoprofen/clofibrate正向pAGE)；营养感知失调(52种显著邻近，tivozanib/bms-754807/pilaralisib/linsitinib正向pAGE)；细胞衰老(27种显著邻近，无正向pAGE CMap覆盖者)；其余特征均有相应邻近药物及部分具CMap覆盖者的pAGE方向判定。310种无CMap数据候选预计约35%可能具延寿效应。83种为不直接靶向衰老基因但通过网络邻域扰动模块的"网络药物(Network Drugs)"。

Proximity and pAGE predict therapeutic effects（邻近度与pAGE预测治疗作用及机制）

以oxymetazoline(靶向α₁-adrenergic受体ADRA1A/ADRA1B/ADRA1D及5-HT受体HTR1A/HTR1B/HTR1D，ADRA1A为标志性特征基因)为例：其靶通过ACKR3(非标志性特征基因)向模块内NFKB1、TP53、AKT1等传递扰动信号，在"改变胞间通讯"模块中产生显著pAGE=0.46(z=2.35)，具体表现为下调衰老相关炎症与通讯障碍基因(CCL5、NFE2L2、AGER、RELA、FOXO3等)表达偏移以抵消年龄相关变化，阐明SHARP可解析候选药物作用机制路径。

四、讨论与结论总结（翻译浓缩）

关于衰老"为何发生(因果因素)"与"如何表现(标志性特征)"的传统区分，从网络角度看二者共处于互作组同一邻域即长寿模块(Longevity Module)，因此针对驱动因素或标志性特征的治疗终须聚焦相同网络邻域。研究证明整合网络拓扑与转录扰动特征可系统性识别具延寿潜力或促衰风险的老药新用候选物，并为各候选提供可检验的分子机制假设。pAGE指标可区分药物逆转或加剧年龄相关转录偏移，不仅筛选pro-longevity化合物也标记age-accelerating化合物(有助识别副作用)。鉴于衰老多因子性，未来应探索网络模型指导的联合用药以协同靶向多标志性特征。局限含组织/细胞类型异质性未完全纳入(主要用MCF7扰动谱，WI38/IMR90验证pAGE较稳定)、pAGE未考虑剂量与非线性响应、衰老标志性特征模块随龄动态演化待后续研究，整合组织特异性互作组与个体遗传背景有望推进精准老年学(Precision Geroscience)。本研究建立之SHARP框架为从基因组发现向衰老干预临床前验证提供了原则性、可证伪且具机制解释力的整合路径。

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