Cliramitug（抗错误折叠转甲状腺素蛋白单克隆抗体，曾用名NI006/ALXN2220）清除心脏淀粉样转甲状腺素蛋白——NI006-101试验的长期随访研究

《Nature Medicine》：Cliramitug for depletion of cardiac amyloid transthyretin: long-term follow-up of the NI006-101 trial

　　

在一项首次人体试验（NI006?101）中，靶向错误折叠转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）的单克隆抗体cliramitug（曾用名NI006、ALXN2220）在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR?CM）患者中显示出良好的安全性特征，并在12个月内呈时间和剂量依赖性降低心脏淀粉样负荷替代标志物。本研究评估了进入第二次开放标签延长期（OLE2）的NI006?101试验受试者亚组中长期接受cliramitug治疗的安全性和疗效，并进一步探讨其对淀粉样蛋白清除、心脏生物标志物及心脏结构与功能的影响。23例参与者（20例合并tafamidis背景治疗，均为男性）进入OLE2，中位额外接受10次输注，最大总暴露达24次输注，中位随访延长至29.3个月。13例初始接受≤10 mg kg?1者于OLE2中上调滴定至30 mg kg?1。治疗依从性高（98%），无治疗相关严重不良事件或停药。持续治疗及低暴露者上调剂量后，心脏磁共振成像（MRI）所示心肌细胞外容积（extracellular volume, ECV）及双膦酸盐闪烁扫描所示示踪剂摄取（heart over whole?body retention ratio, HR/WBR）进一步降低。NT?proBNP（N?末端B型利钠肽原）、肌钙蛋白T（troponin T, TnT）水平、左心室舒张早期充盈速度（septal e'）、充盈压（E/e'）及室壁厚度亦见改善。堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ）评分升高提示潜在生活质量获益。与原试验一致，cliramitug在上调至30 mg kg?1后长期安全性良好，并进一步降低心脏ATTR负荷。上述跨结构、功能及生物标志物终点的时间与剂量依赖性改善支持cliramitug介导的淀粉样清除疗法在ATTR?CM中的治疗潜力。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04360434。

研究背景

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR?CM）由系统性沉积的错误折叠TTR蛋白形成淀粉样纤维所致，进行性沉积于心肌细胞外间隙，损害舒张与收缩功能，常伴传导系统异常，导致进行性心力衰竭症状，未经ATTR修饰治疗时确诊后中位生存期仅2～6年。近十年来ATTR?CM临床识别率因无创诊断手段进步及tafamidis、acoramidis（TTR四聚体稳定剂）和vutrisiran（肝源性TTR沉默剂/siRNA）应用而提高，上述药物可减缓疾病进展，但无法直接清除已沉积器官内ATTR淀粉样物质，中晚期患者仍存在持续淀粉样负荷及缓慢进展。重组人源单克隆抗体cliramitug（曾用名NI006、ALXN2220）设计为选择性结合错误折叠/聚集TTR并招募活化吞噬免疫细胞清除心脏ATTR沉积，不结合生理构象TTR，不影响其生理功能。首次人体NI006?101试验（NCT04360434）显示cliramitug静脉给药（最高60 mg kg^?1，每4周一次，持续12个月）在ATTR?CM患者中总体安全耐受，且心脏MRI的ECV及双膦酸盐闪烁扫描HR/WBR、心脏生物标志物呈剂量和时间依赖性降低。本文报告完成12个月原方案治疗后进入开放标签延长期（open?label extension 2, OLE2）受试者的长期安全性、耐受性及探索性疗效，属《Nature Medicine》发表的NI006?101试验长期随访研究。

主要关键技术方法

研究为首次人体Ⅰ期NI006?101试验及其OLE2延长期（NCT04360434），在德国、法国、西班牙、荷兰6个中心开展。原试验纳入经核素闪烁扫描确诊ATTR?CM、左室壁厚度≥14 mm、NT?proBNP≥600 ng L^?1、6分钟步行距离≥150 m患者，按剂量队列（0.3、1、3、10、30、60 mg kg^?1及安慰剂）静脉输注cliramitug每4周一次共12个月；完成者中23例进入OLE2继续或上调至30 mg kg^?1输注（低暴露者首剂10 mg kg^?1后改30 mg kg^?1），最长总输注24次，中位总随访29.3个月。安全性终点含治疗期间不良事件、生命体征、实验室、抗药抗体；疗效探索终点含心脏MRI测心肌ECV、平面^99mTc?DPP或^99mTc?HMDP闪烁扫描测HR/WBR、血清NT?proBNP与高敏TnT、经胸超声心动图测室壁厚度、E/e'、septal e'、LVEF、KCCQ生活质量评分及6分钟步行距离（6?MWT）；影像与超声由核心实验室盲态独立读片；累积暴露—效应关系采用线性回归与LOESS平滑分析，无缺失值填补，为描述性探索分析。

研究结果

Trial population and baseline characteristics of OLE2 participants

原试验46例入组，26例完成12个月，其中23例（89%）进入OLE2；OLE2人群全为男性，中位年龄70岁，野生型ATTR（ATTRwt）占78%，87%合用tafamidis，基线NYHAⅡ级61%为NACⅠ期，基线NT?proBNP、TnT、eGFR及超声参数符合典型ATTR?CM表现，与总体人群无临床差异。

Treatment and follow-up during OLE2

13例既往未达30 mg kg^?1者上调至30 mg kg^?1；治疗依从性98%（225/230次输注），中位追加10次输注，最大总随访1077天，中位累积cliramitug剂量31.2 g。

Safety and tolerability during OLE2

cliramitug长期耐受良好：无非细胞因子释放综合征输液反应；1例发生两起轻中度短暂输液相关血压体温升高及寒战并完成后续输注；OLE2无血小板减少；肌肉骨骼事件（关节痛/关节炎）发生率40%，与高起始剂量组相当且无因此停药；7例（30%）发生严重不良事件均判为无关（多为基础心脏病进展），1例80岁基线较重者因主动脉狭窄等多发心血管事件退出并死亡（判为疾病进展）；未检出抗药抗体。

Surrogate markers of cardiac amyloid burden, structure and function in OLE2

OLE2结束时，12/13例（92%）有可用MRI者ECV较基线降低，中位绝对降幅?10.5%、相对降幅?19.5%；8/8例闪烁扫描HR/WBR均降低，中位绝对降幅?2.2%、相对降幅?36.1%。17/21例NT?proBNP降低（中位绝对?649 ng L^?1，相对?47.3%），16/22例TnT降低（中位绝对?6.5 ng L^?1，相对?19.7%）。超声示13/15例E/e'改善（左室充盈压降低），9/15例septal e'改善（舒张早期松弛改善）；LVEF与室壁厚度中位变化接近零。

Exposure?response across the entire trial

全试验累积cliramitug暴露量与ECV↓、HR/WBR↓、NT?proBNP↓、TnT↓呈负相关（即暴露越大降幅越大），与室壁厚度↓、septal e'↑、E/e'↓也呈相关性，LVEF有随高累积暴露轻度上升趋势，证实剂量—效应关系。

Longitudinal changes in cardiac structure and function at doses of ≥30 mg kg^?1

30或60 mg kg^?1高剂量下，ECV、HR/WBR及NT?proBNP在启动后较早下降，TnT下降略有延迟；室壁厚度减少较迟出现，而左室松弛指标及LVEF较早改善。

Changes in quality of life and exercise capacity

17/22例KCCQ总分较基线提高，其中13例超过临床有意义阈值（≥5分）；6?MWT距离变异大，半数略改善（中位+13 m）。

讨论与结论翻译

本OLE2长期随访证实cliramitug高剂量长期给药耐受良好，无相关严重不良事件及抗药抗体产生。探索性疗效显示cliramitug可进一步降低心脏ATTR负荷（ECV与HR/WBR），改善心脏应激/损伤生物标志物（NT?proBNP、TnT）、舒张功能（E/e'、septal e'）、室壁厚度及KCCQ生活质量评分，呈时间与剂量依赖性，不同于仅延缓进展的TTR稳定剂/沉默剂。局限性包括开放标签、小样本、联合tafamidis背景治疗及随访时长尚不足以评估硬终点；正在进行的DepleTTR?CMⅢ期试验（NCT06183931）将进一步验证。结论：cliramitug在ATTR?CM中具良好长期安全性，可减少心脏ATTR沉积、改善生物标志物、心脏结构与功能及生活质量，支持其作为与现有疗法互补的淀粉样清除策略，Ⅲ期试验正评估其能否转化为降低发病率与死亡率的临床硬终点获益。