《Tetrahedron》：Triethylamine promoted synthesis of amine functionalized aurones via oxidative Aza-Michael addition: A metal free approach
编辑推荐：
丹尼什·汗| 沙伊莉| 尼尔玛·莫里亚| 尼尚特·辛格| 普拉加蒂·库什瓦哈印度特伦甘纳邦海得拉巴，Gene to Protein Private Limited公司化学研发部，邮编500040摘要我们开发了一种新型且高效的反应方法，通过三乙胺介导的氧化迈克尔加成反应，将香豆酮类
丹尼什·汗| 沙伊莉| 尼尔玛·莫里亚| 尼尚特·辛格| 普拉加蒂·库什瓦哈
印度特伦甘纳邦海得拉巴，Gene to Protein Private Limited公司化学研发部，邮编500040
摘要
我们开发了一种新型且高效的反应方法，通过三乙胺介导的氧化迈克尔加成反应，将香豆酮类化合物与芳胺结合。该反应首先在香豆酮的双键上发生1,4-加成，随后经过氧化反应，以中等至较高的产率得到多种胺功能化的香豆酮类化合物。该方法具有诸多优势，包括反应条件温和、底物适用范围广、原子经济性高，且适合大规模合成。一系列对照实验为这一反应路径提供了有力支持。
引言
香豆酮类化合物是一类含有氧的杂环化合物，其特点在于具有苯并呋喃酮核心结构，该结构通过外环双键与芳香环相连[1]。作为黄酮类化合物中的次级代谢产物，香豆酮主要存在于植物的花朵和叶片中[2]。这类化合物因其广泛的药理活性而备受关注，具有抗癌[3]、抗氧化[4]、金属离子螯合[5]、抗肿瘤[6]、抑制酪氨酸酶[7]、抗寄生虫[8]、抗菌[9]、抗真菌[10]、抗病毒[11]、抗激素[12]、抗炎[13]、抗糖尿病[14]以及抗肥胖[15]等多种功效。
从结构上看，呋喃酮环上的羰基与外环双键之间的共轭作用使得香豆酮具有很高的反应活性，尤其是在迈克尔加成反应中[16]。香豆酮本身的生物活性和功能多样性促使人们致力于开发高效实用的官能化方法。然而，在进行此类转化的同时保持其结构完整性仍是一个重大挑战。
在过去十年中，已有多种关于香豆酮胺功能化的研究报道。2017年，帕尔文等人利用碘化铜作为催化剂、叔丁醇钾作为碱，通过将3-溴黄酮与苯胺或N-苯基脲结合，开发出一种快速合成胺功能化香豆酮的方法[17]。该反应在室温下几分钟内即可高效进行。2022年，汗等人进一步改进了这一方法，使用3-甲磺酸酯黄酮和苯胺，在微波照射下以叔丁醇钾为碱，同时探索了将香豆酮用作苏兹基、赫克和布赫瓦尔德偶联反应中的配体[18]。席尔瓦等人则扩展了帕尔文的方法，合成了π-扩展型胺功能化香豆酮，并研究了它们的光学性质[19]。尽管这些方法取得了显著进展，但它们依赖于昂贵的试剂和起始材料，这仍是一个局限性，因此需要寻找更经济、更可持续的替代方案。
迈克尔加成反应，尤其是氧化迈克尔加成反应，是有机合成化学中用于构建C–C键和C-杂原子键的强大工具[20]。与传统会还原双键的迈克尔加成反应不同[21]，氧化迈克尔加成反应能够保留双键，从而维持共轭体系[22]。目前已有多种氧化条件被用于这类反应，包括三乙胺/空气[23]、叔丁醇钾/空气[24]、I?/DMSO[25]以及各种金属催化剂[26]。例如，2019年，艾哈迈德等人报道了通过碱介导的氧化迈克尔加成反应，将3-硝基色烯与芳胺结合，得到4-芳胺功能化衍生物[27]。后来，莫哈帕特拉等人将这一策略扩展到硫醇供体，实现了有氧条件下的氧化迈克尔加成反应[28]。
尽管取得了这些进展，但通过迈克尔加成反应对香豆酮进行官能化的研究仍然相对较少，尤其是那些能够保持香豆酮结构完整性的方法[29]。许多已报道的方法会无意中破坏香豆酮的核心结构，从而限制了其在设计高度功能化但结构完整的香豆酮中的应用[30]。
在本研究中，我们提出了一种简单且无需氧化剂的反应方案，通过有氧条件下的氧化迈克尔加成反应来合成胺功能化香豆酮（见图1）。该方法具有反应条件温和、底物适用范围广、效率高等优点，同时还能保持香豆酮结构的完整性。由于其简单性和可持续性，该方法有望成为获取多种功能化香豆酮的理想选择，可在药物化学和材料化学领域发挥重要作用。
章节节选
结果与讨论
要开发出一种高效且可靠的合成策略，通常首先要优化反应条件，以实现最高的产率和最广泛的底物适用性。在寻求高效合成胺功能化香豆酮的方法过程中，我们对反应参数进行了系统评估，包括碱、溶剂和温度等。我们的首要目标是设计出一种不仅能提高效率和产率，还能符合原子经济性原则的合成方案
结论
本研究建立了一种简单且高效的氧化迈克尔加成反应方案，可在温和且无需氧化剂的条件下来合成胺功能化香豆酮。该方法具有极高的产率、广泛的底物适用性以及出色的官能团耐受性，同时还能保持香豆酮核心结构的完整性。该方法可应用于多种芳香族和脂肪族胺，包括仲胺，而且具备克级放大能力，因此
一般信息
除非另有说明，所有化学品均从商业供应商处购买，选用纯度最高的产品，且无需进一步纯化即可直接使用。薄层色谱分析采用0.25毫米厚的硅胶板（60F-254），以紫外线作为显色方式。柱层析则使用60-120目硅胶。熔点测定采用配有数字温度计的毛细管熔点测定仪。核磁共振谱图则分别用Jeol ECX 400兆赫和Bruker spectro spin DPX 500兆赫仪器进行采集
CRediT作者贡献说明
丹尼什·汗： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿，可视化，验证，监督，软件应用，项目管理，方法设计，实验研究，正式分析，数据整理，概念构思。沙伊莉： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿，可视化，概念构思。尼尔玛·莫里亚： 文章撰写——审阅与编辑，软件应用。尼尚特·辛格： 文章撰写——审阅与编辑，可视化。普拉加蒂·库什瓦哈： 文章撰写——审阅与编辑，资金筹集
致谢
作者们感谢比哈尔邦戈帕尔甘杰的卡姆拉·雷学院（J.P.大学下属机构）、德赫拉丹的DBS PG学院为完成此项工作所提供的支持。PK感谢勒克瑙大学的化学系提供的实验室设施。P.K.还要感谢北方邦科学和技术委员会（编号CST/D-795）以及新德里的印度大学拨款委员会（编号F.30-507/2020，BSR项目）提供的财政资助。
