利用IBI-DT技术从英国生物银行的全外显子测序数据中发现了新的阿尔茨海默病相关变异及基因相互作用

《Scientific Reports》：Novel Alzheimer’s disease-associated variants and genetic interactions identified from UK biobank whole-exome sequencing data using IBI-DT

　　

摘要

阿尔茨海默病是一种高度遗传性的神经退行性疾病，其遗传机制至今仍未完全阐明，尤其是在罕见变异及更高阶的基因相互作用方面。我们采用了个性化贝叶斯推断-决策树方法（IBI-DT），分析了英国生物银行中8,292名无亲缘关系的白人英国人的790,000个全外显子组测序变异数据。作为对比，我们还使用了基于费希尔精确检验的全基因组关联分析方法，并在另一个由1,560名无亲缘关系个体组成的ADSP-Discovery ICE队列中对研究结果进行了验证，该队列包含852,997个变异。在发现队列中，IBI-DT通过经验零值校准方法识别出了178个显著变异，这些变异对应173个基因；而全基因组关联分析仅识别出16个显著变异，对应4个基因。与全基因组关联分析相比，IBI-DT在Top 178个显著变异中更倾向于筛选出罕见变异（次要等位基因频率≤0.01的变异有147个，而全基因组关联分析为66个），并且识别出的变异具有更低的相关性及更少的冗余连锁模式。IBI-DT优先考虑的变异既包括已知的阿尔茨海默病相关基因，也包括那些未被全基因组关联分析优先考虑但具有生物学依据的基因。跨不同队列的重复实验支持了3个变异和4个基因的显著性，其中包括KIF14和ZNF90这两个仅在IBI-DT分析中被证实具有显著性的基因。此外，IBI-DT还识别出了显著的基因间及基因与环境之间的相互作用，以及具有生物学合理性的富集通路。基于IBI-DT优先考虑的变异训练的神经网络模型性能优于基于全基因组关联分析的模型（AUC值为0.67，而后者为0.63）。总体而言，这些研究结果表明，IBI-DT能够在保留已知阿尔茨海默病相关信号的同时，重点识别罕见、冗余性较低且与相互作用相关的信号，从而弥补全基因组关联分析的不足。