在阿尔茨海默病模型中，早期皮质-纹状体过度活跃会伴随纹状体胆碱能功能障碍而损害认知灵活性

《Nature Communications》：Early-Stage Corticostriatal Hyperactivity Impairs Cognitive Flexibility Alongside Striatal Cholinergic Dysfunction in an Alzheimer’s Disease Model

　　

摘要

在阿尔茨海默病早期，认知灵活性就会下降，但其背后的神经回路机制至今仍不清楚。本研究发现，5xFAD转基因小鼠在空间记忆功能出现障碍之前，就已经表现出工具性逆向学习能力缺陷。这种行为上的僵化与内侧前额叶皮层和背内侧纹状体中神经元异常重激活有关。电生理记录显示，内侧前额叶皮层的神经元过度兴奋，且接收的兴奋性输入增加。此外，从内侧前额叶皮层到纹状体直接通路中的中等棘状神经元的谷氨酸能传递增强，与此同时，对纹状体胆碱能中间神经元的抑制性传递也增强，神经元的自发放电减少，纹状体中的乙酰胆碱释放量降低。关键的是，持续使用化学遗传学方法抑制这一皮质-纹状体回路，可以减轻皮层中的淀粉样蛋白积累，降低谷氨酸能传递，同时提高乙酰胆碱水平。这种方法还能改善5xFAD小鼠的逆向学习缺陷。由此可知，在阿尔茨海默病小鼠模型中，病态的皮质-纹状体过度活跃是导致早期认知僵化的原因之一。