综述：维生素D信号通路在神经退行性疾病中的作用：机制、治疗潜力及临床意义

《Nutrients》：Vitamin D Signaling in Neurodegenerative Disorders: Mechanisms, Therapeutic Potential, and Clinical Implications

　　

维生素D长期以来被认为参与钙稳态和骨代谢；然而，它现在正成为中枢神经系统（CNS）功能的重要调节因子。近期证据表明，维生素D信号通路有助于多种神经退行性疾病的发病和进展。维生素D通过多种机制发挥神经保护作用，包括调节钙稳态、调节免疫反应、减轻氧化应激、刺激神经营养因子以及维持血脑屏障（BBB）完整性。维生素D受体及其代谢酶广泛分布于多个脑区，凸显了它们直接参与神经元功能。本综述总结了维生素D的生物合成、代谢和信号通路，探讨了其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、卒中和创伤性脑损伤（TBI）等神经退行性疾病中的作用。来自实验和临床研究证据指出，维生素D缺乏与这些疾病的发生风险和严重程度增加相关，而补充可能提供治疗益处。

1. 1.
   引言
   神经退行性疾病由神经炎症、氧化应激和蛋白质聚集等多因素过程驱动。新出现的证据强调维生素D是一种神经活性甾醇激素，其作用超越钙稳态，还包括调节中枢神经系统神经元功能和免疫反应。体内存在两种形式的维生素D：维生素D₂和维生素D₃。维生素D₃由胆固醇衍生物经太阳紫外线辐射在皮肤中形成。人体90%的维生素D依赖于阳光照射产生，其天然来源包括鸡蛋、鳕鱼肝油、鱼油和维生素D₃强化牛奶。维生素D₂主要从植物和真菌来源获取，尤其是紫外线照射的蘑菇和强化食品。在肝脏中，维生素D开始代谢活动，在碳25位发生羟基化，这是维生素D代谢激活途径的初始步骤。维生素D在皮肤中由7-脱氢胆固醇吸收UVB辐射合成，形成前维生素D₃，随后异构化为维生素D₃。随后在肝脏代谢为25-羟基维生素D（25(OH)D），在肾脏代谢为生物活性形式1,25-二羟基维生素D₃（骨化三醇），后者调节钙磷稳态并支持骨骼健康。由于维生素D受体（VDR）存在于许多组织中，维生素D信号通路影响众多生物学途径，其缺乏与多种慢性疾病相关。进入靶组织后，维生素D及其代谢物结合胞质内核受体转录因子VDR。VDR在小脑、丘脑、下丘脑、后根神经节、海马体、嗅觉系统以及颞叶和眶额叶脑区均有发现。多种神经退行性疾病如MS、PD、AD和ALS的病因发病机制可能受与维生素D和VDR浓度相关的环境和遗传因素影响。骨化三醇对神经生长因子（NGF）介导的信号转导具有强烈调节作用，可能在大脑神经元形成中起关键作用。许多神经退行性疾病具有重叠的病理特征，如炎症、蛋白质聚集、氧化损伤和脱髓鞘。近年来，维生素D在神经系统中的作用受到更多关注。大脑中存在许多维生素D相关酶和受体，维生素D代谢物可结合胶质细胞和神经元细胞，发挥多样效应。研究表明，维生素D缺乏可加剧神经病理改变，而补充可改善预后。本综述讨论了维生素D与各种神经退行性疾病之间的联系，包括维生素D促进疾病发病的机制及其在管理中的应用。然而，维生素D状态与生物学效应之间的关系可能不是严格线性的，反应可能取决于基线血清浓度。维生素D值还与阈值效应相关，表明存在生物学上限，一旦25-羟基维生素D水平超过30–50 ng/mL，VDR介导的神经保护作用变得较不敏感。超过此值，各种反调节机制被激活，如CYP24A1酶的上调。先前研究证明血清维生素D水平与肝硬化和肝细胞癌（HCC）之间存在非线性关联。风险与疾病所致死亡率呈U形关联曲线。研究表明，全因死亡率风险主要在较低维生素D水平时升高，而较高水平（>70 ng/mL）似乎不会显著增加死亡风险。这些发现表明，维生素D的生物学效应可能不仅取决于缺乏状态，还取决于浓度范围，这强调了在评估其在神经系统疾病中的作用时考虑阈值效应的重要性。基于先前研究，许多神经系统疾病包括PD、AD和MS与维生素D缺乏相关。维生素D的免疫调节和抗炎特性归因于其神经保护特性。维生素D可能通过减轻氧化应激和神经炎症、刺激神经营养因子产生、调节神经递质生成以及保护血脑屏障来改善症状并可能减缓疾病进展。在老年个体中，预防和治疗维生素D缺乏可改善抑郁和认知障碍。总之，这些发现突显了维生素D在神经退行性疾病中的多方面作用，并支持对其机制和治疗相关性的日益关注。
2. 2.
   维生素D生物合成、信号传导与调控
   维生素D是一种脂溶性营养素，由7-脱氢胆固醇暴露于紫外光下，B环断裂形成前D₃。前D₃异构化为D₃，尽管持续紫外线照射会产生速固醇和光固醇。D₃与DBP结合并从皮肤优先提取。无论口服或皮肤合成，维生素D均由肝脏和其他组织转化为其主要循环形式25(OH)D。循环25-羟基维生素D水平通常维持在20至50 ng/mL之间（通常30 ng/mL被视为最佳）以确保充足的底物浓度。也有报告指出，低于20 ng/mL为缺乏，20至30 ng/mL为不足，显著升高与高维生素D血症（维生素D毒性）相关。摄入高剂量维生素D（>10,000 IU/天）与高维生素D血症相关，可引起高钙血症、淡漠及若干相关肾脏和神经系统疾病症状。具有25-羟化酶活性最重要的酶是CYP2R1。酶CYP27B1进一步将25(OH)D代谢为1,25(OH)₂D₃，主要在肾脏完成，但也存在于其他器官包括免疫系统细胞、甲状旁腺细胞和各种上皮细胞。维生素D的主要激素形式1,25(OH)₂D₃负责其大部分生物学效应。肾脏生成1,25(OH)₂D₃受到严格调控：甲状旁腺激素（PTH）刺激，而钙、磷酸盐和FGF23抑制。1,25(OH)₂D₃主要通过诱导CYP24A1（24-羟化酶）促进其分解代谢，从而降低自身细胞水平。肾外1,25(OH)₂D₃的产生（如在角质形成细胞和巨噬细胞）调控方式不同，主要受细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNFα）和干扰素γ（IFNγ）刺激。CYP24A1酶在位置24将25(OH)D和1,25(OH)₂D₃羟基化，分别产生24,25(OH)₂D和1,24,25(OH)₃D。虽然这些产物有其自身生物学功能，但该24-羟基化通常是这些活性代谢物分解为终产物钙三酸的初始步骤。此外，CYP24A1表现出23-羟化酶活性，产生替代产物。CYP24A1中23-羟化酶与24-羟化酶活性的比例因物种而异，但在人类中24-羟化酶活性更为普遍。CYP24A1的表达与CYP27B1一样广泛。在大多数组织中，1,25(OH)₂D₃诱导CYP24A1，这是防止维生素D毒性的关键反馈机制。在肾脏中，FGF23、钙和磷酸盐激活CYP24A1，而PTH抑制它，这与这些激素和矿物质影响CYP27B1的方式完全相反。然而，其他组织不存在这种控制。由于巨噬细胞中CYP24A1缺失或功能障碍，在结节病等疾病中可能发生高钙血症和高钙尿症，其中巨噬细胞产生1,25(OH)₂D₃增强而无CYP24A1反调节。总之，这些严格调控的生物合成和分解代谢步骤维持维生素D稳态，防止缺乏相关功能障碍和毒性，强调了环境依赖性维生素D信号在中枢神经系统生理学中重要性。除生物合成和调控外，维生素D的临床相关性也可能取决于疾病阶段。现有证据表明，维生素D在 preclinical 或早期症状期可能更有效，尤其是在纠正缺乏时。相比之下，其在晚期疾病的影响似乎不太一致，可能仅限于支持性或症状性获益。维生素D在神经退行性疾病中的时间模式似乎在临床前和早期症状阶段最为关键。研究表明，维生素D主要作为初始调节剂，在不可逆突触损伤发生前控制钙水平和活性氧（ROS），并减轻神经炎症。在AD中，巨噬细胞在淀粉样蛋白-β（Aβ）早期积聚阶段清除最有效。随着疾病进展到神经变性，由于VDR影响，维生素D补充效果减弱。因此，维生素D在疾病预防与早期干预中起关键作用，但其晚期影响可能仅限于症状管理而非改变疾病进展。

2.1 维生素D的神经保护机制

维生素D通过调节钙稳态、调节炎症反应、发挥抗氧化作用、支持神经营养因子与神经发生、影响神经传递以及维持血脑屏障完整性，在中枢神经系统中发挥多方面神经保护作用。在钙稳态方面，维生素D特别是其活性形式1,25-二羟基胆钙化醇，通过调节钙结合蛋白和钙通道调节神经元内钙水平，有助于防止过量钙内流引起的兴奋性毒性，维持神经元健康。钙稳态失调与神经变性有关，包括AD，其中细胞内钙紊乱导致突触功能障碍和神经元凋亡。维生素D还通过抑制TNF-α和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子，同时促进IL-10等抗炎细胞因子，发挥抗炎作用。这种免疫调节减少神经炎症，是慢性神经退行性过程如MS、AD和PD的关键贡献者。它作用于胶质细胞包括星形胶质细胞和微胶质细胞，调节免疫功能并减轻炎症损伤。关于抗氧化特性，维生素D增强谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的表达，从而减少氧化应激和ROS积累。通过调节氧化途径，维生素D保护神经元免受氧化损伤，这是神经元变性和认知能力下降的关键因素。维生素D支持神经营养因子，刺激NGF和脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，从而促进神经元存活、分化、突触可塑性和修复过程。该神经营养支持有助于神经损伤后的神经再生和功能恢复。它还促进神经干细胞增殖和分化，有助于MS等疾病的再髓鞘形成和神经保护。维生素D对神经传递的调节涉及调节关键神经递质如多巴胺、血清素和乙酰胆碱的合成和释放。这些神经递质对认知功能和情绪调节至关重要，将维生素D与精神和神经退行性疾病预防联系起来。在神经退行性疾病病理中，维生素D增强淀粉样蛋白-β肽清除并减少tau磷酸化，这些机制减轻AD特征的斑块形成和神经原纤维缠结。血管功能障碍和阿尔茨海默病之间的关联也突显了维生素D在维持血脑屏障完整性中的作用，从而防止加剧神经变性的神经毒性物质和免疫细胞浸润。维生素D通过调节紧密连接蛋白和减少血脑屏障通透性来支持血脑屏障完整性。这对于维持血脑屏障的选择性屏障功能以保护中枢神经系统免受有害因素至关重要。维生素D减少白细胞向中枢神经系统募集，抵消神经炎症，促进神经元存活和大脑稳态。血脑屏障功能障碍是多种神经退行性疾病的已知促成因素，因此维生素D在保持血脑屏障完整性方面的作用具有治疗意义。总之，维生素D作为多种神经保护机制的关键调节剂：它调节神经元钙以防止兴奋性毒性；控制炎症和氧化应激反应以保护神经元；促进神经营养支持和神经发生；调节对认知和情绪至关重要的神经递质系统；减少阿尔茨海默病的病理标志；并维持血脑屏障完整性以保护大脑微环境。这些综合效应突显了维生素D在维持大脑健康和预防或减缓神经退行性疾病进展中的重要性。

2.2 维生素D在特定神经退行性疾病中的信号传导

2.2.1 阿尔茨海默病

AD是导致痴呆的主要原因之一，通常以记忆和认知的进行性丧失为特征。老年斑是AD的标志，当Aβ肽开始在大脑中聚集时形成。预期低维生素D水平与AD风险增加和认知功能受损相关。文献记载，在阿尔茨海默病治疗中添加维生素D可改善认知能力。已发现维生素D缺乏显著增加痴呆和AD风险。不同临床研究评估了该关联。另一项研究表明，认知功能与25(OH)D₃水平之间的关系尚不清楚。慢性炎症和维生素D不足损害认知功能，并影响老年人群神经变性。维生素D水平降低与抑郁也有很强的相关性。随着年龄增长，维生素D不足越来越普遍，并与多种疾病相关。维生素D₃治疗对预期寿命和生活质量有显著有利影响。联合使用美金刚和维生素D可改善AD患者认知功能，并可能通过减缓疾病进展提供治疗益处。据另一项调查，神经发生过程对干细胞应用和维生素D治疗提供的针对神经系统疾病的实质性保护有积极贡献。低维生素D水平在大多数神经退行性疾病（包括AD）的发病和进展中起重要作用，因为已发现维生素D水平在神经系统疾病中有效。因此，强调维生素D受体激动剂在基于维生素D的研究中至关重要，且一生中将维生素D水平维持在特定水平很关键。据报道，维生素D受体抑制不可避免地导致衰老和神经变性，并与Aβ毒性一起加速神经变性过程。长期维生素D缺乏促进神经元死亡，进而导致衰老和神经变性。另一项分子研究发现，1α,25(OH)₂D₃诱导的IL-34是维生素D在AD中保护作用的关键机制。还强调幽门螺杆菌感染通过高同型半胱氨酸血症影响维生素D水平，从而在PD和MS等神经退行性疾病（包括AD）中发挥重要作用。已显示增加AD小鼠海马区PGC-1α产生通过激活VDR提供显著保护，大幅减少Aβ斑块形成。另一项体外研究发现白藜芦醇和维生素D共同抑制tau磷酸化。维生素D应用（1000 IU/天）对学习机制的益处已确定。通过其抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，维生素D还对多种神经退行性疾病提供显著保护。此外，最近研究证明维生素D及其类似物抑制Aβ合成并促进其在成神经细胞瘤细胞或缺乏维生素D小鼠大脑中的分解。他们指出，产生Aβ的BACE1和γ-分泌酶受此抑制影响。因此，维生素D对AD的影响已被证实，并提出它可能有助于预防该病。类似地，强调维生素D在AD中的预防作用对其他神经退行性疾病也很重要。通过调节细胞内信号通路和钙稳态，维生素D发挥神经保护作用，可能减轻神经退行性进展。维生素缺乏也与认知功能受损相关；因此，建议补充维生素B复合物、叶酸和维生素D以支持神经系统健康。同样，有人提出维生素D补充剂可能有益于认知功能受损的个体。Gezen-Ak及其同事的研究揭示了维生素D、VDR和海马组织之间的强相关性，表明维生素D缺乏可能与AD相关。也有类似发现显示维生素水平与AD显著相关。AD组和对照组之间差异最大的是维生素C，但维生素D、E、叶酸、A和B12也有显著差异。这些结果表明维生素缺乏是AD发病机制的主要因素，可能成为未来治疗方法的靶点。

2.2.2 帕金森病

PD是一种常见的神经系统疾病，预计会影响更多老年人并使其无法有效进行各种活动，其与大脑多巴胺缺乏相关，原因是神经细胞未能在此背景下产生足够多巴胺。PD常见症状包括震颤、肢体和躯干僵硬、平衡和协调受损以及全身性运动迟缓（运动迟缓）。此外，PD患者还可能经历吞咽困难、抑郁和睡眠问题。PD的特征是黑质致密部多巴胺能神经元不能充分提供多巴胺。PD中的线粒体易受氧化应激和神经炎症影响，维生素D可通过包括NF-kB和Nrf2在内的途径减轻氧化应激，并通过保护星形胶质细胞免受ROS损伤来缓解该疾病。慢性神经退行性疾病在维生素D水平不足时也会恶化。维生素D的有益作用归因于其组成的抗氧化防御、钙稳态、免疫反应、神经传递和解毒途径，可能抵御PD。维生素D缺乏被认为导致黑质多巴胺能细胞死亡，从而导致PD。在一项PD研究中，研究人员观察到PD患者的维生素D水平显著降低。在Sanchez等人模拟PD大鼠模型的研究中，研究人员观察到大鼠黑质酪氨酸羟化酶染色减少，而BDNF和GDNF表达在治疗前增加。这表明1,25(OH)₂D₃形式的维生素D会保护大鼠多巴胺产生细胞免受损伤。一项针对中国人群的研究显示，PD患者的VDR遗传变异与PD之间无相关性。在PD中，黑质纹状体系统受到显著影响，维生素D在该区域尤其丰富。维生素D通过调节磷酸酶稳态来防止过量L-DOPA不良后果的机制，是其与神经元稳态、发育和成熟途径同样重要的方面。此外，异常形式的维生素D在分子水平起作用；激活后可降低Klotho水平，从而损害多巴胺能神经传递。首先，已证明神经系统疾病与维生素D受体基因变异/突变之间存在关系。此外，25-羟基维生素D₃水平与PD的发生和进展之间存在明确关系。PD中常见血管内皮功能障碍和神经炎症，VDR已在内皮组织中被识别，表明维生素D可能在血管和炎症过程中具有调节作用。促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-6）水平升高也被证明对PD异动症的诱导和维持有显著贡献。在其他相关领域，维生素D也可能对基质金属蛋白酶、神经生长因子和L型电压门控钙通道等方面产生积极影响。因此，活性形式的维生素D 1,25(OH)₂D₃结合中枢神经系统内特定VDR，从而贡献其重要的神经功能。维生素D₃通过激活VDR发挥抗氧化和抗炎作用，因此可能在PD等神经退行性疾病中提供神经保护益处。循环维生素D₃和骨化二醇水平降低与主要神经退行性疾病（包括PD）风险增加相关。维生素D是一种神经活性类固醇，在维持和改善ALS、AD和PD等疾病中具有重要作用。脑脊液中的Klotho蛋白可能是PD衰老相关途径的有用生物标志物，因为其水平常降低并与疾病严重程度相关。在PD中，维生素D缺乏与多巴胺水平降低和α-突触核蛋白积累相关。实验数据证明维生素D治疗具有神经保护作用，特别是通过增加抗炎细胞因子和减少促炎细胞因子，支持性临床证据总结于表中。星形胶质细胞参与PD发病机制，促进α-突触核蛋白病理，但可通过包括α-突触核蛋白清除在内的机制保护神经元。表达维生素D活化酶CYP27B1的星形胶质细胞已在PD中被鉴定，这些CYP27B1阳性星形胶质细胞隔离α-突触核蛋白寡聚体，显示出可能的神经保护功能。总体而言，维生素D₃调节神经炎症和免疫功能。

2.2.3 多发性硬化

对髓鞘的免疫反应受损是MS的标志，这是一种神经退行性疾病。神经元损伤导致脑神经元周围形成硬化斑块。通过引入影响外周神经系统免疫的治疗，MS的治疗取得了重大进展。MS利用未知物质启动T细胞介导的炎症反应，导致中枢神经系统组织脱髓鞘。一些研究提出了调节性T细胞介导的间接效应。MS患者调节性T细胞减少。维生素D是一种强大的免疫调节剂。在MS实验动物模型中，一些研究表明给予生物活性激素1,25-二羟基维生素D可预防MS的发生和发展。神经元、小胶质细胞和中枢神经系统内VDR的存在预测了维生素D的局部旁分泌或自分泌效应。一项随机、双盲、安慰剂对照研究关注疾病活动的血清学指标。应用1000 IU胆钙化醇6个月后，抗炎细胞因子转化生长因子-β（TGF-β）和IL-2水平显著降低。建议MS患者进行维生素D补充，临床试验证据支持该方法。据先前报道，高剂量维生素D补充显著促进再髓鞘形成和神经修复，特别是在实验性铜腙诱导的脱髓鞘中，通过少突胶质细胞成熟和星形胶质细胞活化机制。提出少突胶质细胞表达的维生素D₃受体可能是再髓鞘形成的新靶点。另一项研究显示维生素D结合蛋白（DBP）和细胞外凝溶胶蛋白（GSN）水平低，提出提高GSN水平可能是新的治疗策略。炎症脱髓鞘和神经变性是MS最显著的两个并发症。因此，维生素D的保护作用及其在免疫系统调节中的作用是重要的治疗组成部分。关于MS的最值得注意的发现是维生素D₃刺激干细胞生长并促进神经干细胞分化为少突胶质细胞，这是再髓鞘形成的关键过程。摄入更多维生素D与MS发病率降低相关。多种因素如维生素D缺乏、感染和荷尔蒙失衡导致多发性硬化炎症和神经变性。因此，维生素D不足被认为是MS的关键风险因素。1,25(OH)₂D₃通过降低神经元损失、炎症和脱髓鞘提供了实质性保护。强调这种保护主要归因于Beclin1表达增加、Bcl-2/Bax比率上升以及LC3积累减少，这些都是凋亡的关键成分。

2.2.4 肌萎缩侧索硬化

ALS中的进行性运动神经元变性伴随小胶质细胞活化、星形胶质细胞增生、淋巴细胞浸润和树突状细胞活化。ALS是一种进行性运动神经元疾病，以上下运动神经元变性为特征。ALS存在于更广泛的运动神经元疾病谱中，包括进行性肌肉萎缩（PMA）和原发性侧索硬化（PLS），并与额颞叶痴呆（FTD）有病理和遗传重叠。在甲状旁腺功能减退症中偶尔报道了类似ALS的神经系统表现，这是一种可治疗的潜在内分泌疾病。此外，已显示维生素D给药可促进ALS实验大鼠模型的轴突再生。据报道，在ALS实验大鼠模型中，维生素D治疗对腿麻痹的发展或疾病首发年龄没有影响。相比之下，D₃在TBI实验模型中显示出神经保护作用并减轻炎症。维生素D的神经保护作用也可通过其降低ROS水平的能力来解释。维生素D补充保护神经元免受凋亡和细胞毒性。同样在AD模型中，据报道Aβ显著降低VDR表达，导致神经变性。许多靶基因受Aβ1–42影响。这些对淀粉样蛋白生成过程的调节具有复杂影响，具体导致tau通路相关基因普遍过表达以及NMDAR、ApoE、TREM2和1αOHase基因普遍下调。改变的miRNA表达与AD相关，其中几种miRNA调节淀粉样前体蛋白（APP）加工和Aβ形成，从而促进AD中Aβ发病机制。几种miRNA直接靶向APP mRNA的3'UTR或5'UTR并调节BACE1表达，从而影响AD中Aβ生成和神经退行性进展。维生素D结合蛋白复合物（VitD-dgVDBP）被25-OH维生素D去糖基化。同样，在AD患者中，姜黄素通过激活重要基因如Toll样受体（TLR）、VDR和MGAT3恢复外周血单核细胞的Aβ吞噬作用和Aβ清除。ALS中神经问题增加由维生素E、核黄素、吡哆醇、叶酸、钴胺素、Ca、Zn、Mg和维生素D摄入不足引起。在ALS等疾病中，认知缺陷是一个严重问题。近年来，维生素D已被确定为治疗认知障碍的关键调节成分。维生素D缺乏已证明对生活质量有不利影响，而维生素D补充对ALS患者的认知功能有有益影响。此外，由于ALS患者有骨小梁丢失，应采用多学科方法治疗。维生素E和维生素D对ALS提供保护，而血液中循环的膳食成分对疾病构成风险。其他物质如亚油酸也建议用于降低ALS风险。尽管生酮饮食和维生素补充延缓ALS运动神经元变性和疾病进展的效果已确定，但应注意维生素选择应个体化。有人提出补充以防止ALS和其他活动受限神经退行性疾病组中维生素D缺乏相关医疗并发症。此外，一些研究声称口服维生素对疾病预后无有益影响。

2.2.5 卒中

卒中仍然是导致死亡和长期残疾的主要原因，由急性缺血性损伤和继发性神经血管功能障碍驱动，包括氧化应激、血脑屏障破坏、神经炎症和神经元凋亡。除了在钙稳态和骨代谢中的经典作用外，维生素D信号已成为神经血管健康的关键调节因子，因为VDR和维生素D活化酶1α-羟化酶在大脑的神经元、胶质细胞、内皮细胞和免疫细胞中广泛表达。脑缺血临床前模型证明，活性维生素D（1,25-二羟基维生素D₃）通过调节炎症和氧化途径减小梗死面积并改善功能恢复。具体而言，维生素D抑制促炎NF-κB信号传导，降低TNF-α、IL-1β和IL-6水平，同时促进抗炎介质并将小胶质细胞转向修复表型。维生素D还通过增加SOD和GPx活性增强内源性抗氧化防御，从而减轻缺血再灌注损伤后的ROS介导神经元损伤。最近的机制研究进一步表明，维生素D调节内质网（ER）应激和铁死亡途径，表明其可能保护缺血神经元并支持卒中后细胞稳态的其他途径。卒中后病理生理学的一个关键方面是血脑屏障破坏。维生素D通过保存关键紧密连接蛋白如claudin-5和occludin，并减弱基质金属蛋白酶（MMP-9）活性来支持血管完整性，这些过程已知在缺血性卒中加剧血脑屏障通透性。此外，维生素D增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性和脑血管反应性，促进血管修复和改善缺血后脑血流。临床上，维生素D缺乏在卒中患者中高度普遍，并与更严重的缺血性卒中和较差的短期和长期预后相关。前瞻性观察数据显示，较低血清25-羟基维生素D水平与基于NIH卒中量表和改良Rankin量表评分的更严重病变、更差神经功能缺损和更差功能恢复相关。观察性研究的荟萃分析证实，低维生素D状态与缺血性卒中风险显著增加以及较差卒中后预后相关，突显其作为预后生物标志物的潜力。这些发现在表中进一步总结。干预性研究表明，维生素D补充可能改善特定人群的卒中后结局，尤其是基线缺乏者。最近对随机和对照研究的系统评价和荟萃分析显示，维生素D补充可导致康复中缺血性卒中患者运动功能（如Brunnstrom恢复阶段）、NIHSS评分和改良Rankin量表结局的显著改善。然而，其他试验在功能康复指标中显示混合结果，表明反应异质性可能取决于给药策略、时机和患者特征。仍需要大规模、有力量的随机对照试验来确定最佳补充参数，包括剂量、持续时间和应答者亚组识别。总之，维生素D信号似乎调节缺血性卒中后的关键神经血管过程，包括炎症、氧化应激、ER应激/铁死亡和血脑屏障完整性。虽然观察证据一致将维生素D缺乏与更差卒中发病率和结局联系起来，但补充的转化影响仍是活跃研究领域。尽管如此，当前证据支持筛查和纠正维生素D缺乏作为卒中预防和恢复策略的潜在有益辅助措施。

1. 3.
   结论
   维生素D信号在维持中枢神经系统功能和防御神经退行性过程中发挥重要作用。通过其活性形式骨化三醇，维生素D调节多种生物学机制，如钙稳态、免疫调节、抗氧化防御、神经营养支持和血脑屏障完整性。这些机制有助于神经元存活，并可能帮助减缓神经系统疾病进展。越来越多证据表明，维生素D缺乏与多种神经退行性疾病相关，包括AD、PD、MS、ALS和缺血性卒中。一些研究表明，维生素D补充可能在某些人群中提供神经保护益处并改善疾病结局。最近临床证据表明，虽然维生素D展示出强大的机制性神经保护特性，但仍需进一步大规模临床研究以更好理解大脑中维生素D信号的精确机制，并开发更有效治疗策略。总体而言，维持适当维生素D水平可能代表支持神经系统健康和潜在减轻神经退行性疾病负担的有希望方法。