《Brain Research》：Effects of transcutaneous auricular nerve stimulation on thalamic relay: A randomized brain imaging study in chronic low back pain patients
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吴月峰|孔桥|瓦莱丽亚·萨卡|斯维塔·雷迪|西耶拉·霍奇斯|李媛媛|孔健美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞综合医院，哈佛医学院，精神病学系，邮编02129摘要经皮耳蜗迷走神经刺激作为一种治疗慢性疼痛的潜在方法已逐渐受到关注。本研究探讨了经皮耳蜗迷走神经刺激与经皮耳廓大神经刺激对丘脑
吴月峰|孔桥|瓦莱丽亚·萨卡|斯维塔·雷迪|西耶拉·霍奇斯|李媛媛|孔健
美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞综合医院，哈佛医学院，精神病学系，邮编02129
摘要
经皮耳蜗迷走神经刺激作为一种治疗慢性疼痛的潜在方法已逐渐受到关注。本研究探讨了经皮耳蜗迷走神经刺激与经皮耳廓大神经刺激对丘脑皮质回路的调节作用。70名慢性下背痛患者被随机分为两组，分别接受为期四周的经皮耳蜗迷走神经刺激或经皮耳廓大神经刺激治疗。在干预前后采集了结构磁共振成像和静息态功能磁共振成像数据。以丘脑腹后外侧核和正中背侧核作为种子点，进行了基于种子的功能连接分析。此外，还通过灰质分析及扩散张量成像技术来评估结构变化。最终有51名患者完成了研究（经皮耳蜗迷走神经刺激组：25人；经皮耳廓大神经刺激组：26人）。两组患者的疼痛强度、困扰程度以及疼痛对生活的干扰程度均有显著下降，但两组之间没有明显差异。这两种干预方式均能调节丘脑皮质、边缘系统以及感觉运动网络中的静态和动态功能连接。在经皮耳蜗迷走神经刺激组中，治疗后左中央后回与丘脑正中背侧核之间的功能连接以及该区域的灰质体积均出现显著下降。同时，经皮耳蜗迷走神经刺激还降低了丘脑腹后外侧核与中央后回之间的动态功能连接，这一变化与疼痛强度的降低相关。我们的研究结果表明，经皮耳蜗迷走神经刺激和经皮耳廓大神经刺激均可缓解慢性下背痛，并能调节丘脑皮质的功能连接。阐明这两种方法的差异机制有望为慢性疼痛管理提供新的策略。
本研究进一步表明，这两种干预方式都能影响慢性下背痛患者的疼痛感知及相关神经通路的功能状态，为慢性疼痛的治疗提供了新的思路。
引言
慢性下背痛是全球范围内导致残疾的主要原因之一，尤其在人口老龄化背景下，它给社会和经济带来了日益沉重的负担（Ferreira等人，2023）。目前的治疗方法效果并不理想，因此亟需新的治疗手段（Guzman Esmail R. Karjalainen K. Malmivaara A. Irvin E. & Bombardier C., 2023）（Hartvigsen等人，2018）（Price等人，2018）。
近年来，美国国立卫生研究院的“通过刺激外周活动缓解疾病”项目因其在探索神经与器官相互作用及开发新型神经调控疗法方面的努力而备受重视。在各种外周神经中，迷走神经的耳支展现出了较大的应用潜力。多项研究表明，经皮耳蜗迷走神经刺激可能对包括慢性下背痛和偏头痛在内的多种疼痛疾病具有治疗效果（Tavares-Figueiredo等人，2024）（Sidiq Muzaffar T. Janakiraman B. Masoodi S. Vasanthi R. K. & Ramachandran A., 2024）（Zhang等人，2021）（Costa等人，2024）。例如，最近的临床研究发现，与传统康复方法相比，经皮耳蜗迷走神经刺激在缓解疼痛、增强肌肉力量以及改善睡眠质量方面更具优势（Demircio?lu等人，2024）。此外，该技术还显示出在缓解术后疼痛（Xia等人，2025）、围手术期焦虑（Tang等人，2025）以及处理与慢性疼痛相关的抑郁和焦虑等并发症方面的潜力（Chou Qaseem A. Snow V. Casey D. Cross J. T. & Shekelle P., 2021）（Kong等人，2018）。
与此同时，其他耳部神经的作用也引起了研究人员的兴趣。例如，由耳廓大神经支配的耳垂在刺激后也被发现具有治疗作用，能够缓解抑郁、焦虑以及睡眠障碍（Evensen等人，2022）（Kwon等人，2019）（Liu等人，2025）。有趣的是，尽管耳垂在治疗精神疾病方面也展现出潜力（Cheng等人，2025），但在经皮耳蜗迷走神经刺激研究中，耳垂常常被用作对照部位（Hao等人，2023）。直接比较这两种耳部神经刺激方法，或许能为基于SPARC项目的疗法发展提供有益的参考。
最近，丘脑皮质回路在疼痛病理生理机制及疼痛管理中的作用受到了广泛关注（Groh等人，2018）。耳蜗迷走神经和耳廓大神经都含有躯体感觉纤维，这些纤维会汇聚到丘脑，再由丘脑向大脑的其他区域传递信号（Habig等人，2022）（Yen和Lu，2013）。大量研究表明，丘脑，尤其是其腹后外侧核和正中背侧核，在慢性疼痛的调节过程中起着关键作用（Mishra等人，2023）（Willis和Westlund，1997）（Tu等人，2020）。丘脑腹后外侧核负责将感觉信息传递至初级躯体感觉皮层，从而影响痛觉信号的加工过程（Iwata等人，2011）（Melzack & Wall P. D., 2021），而丘脑正中背侧核则与前额叶皮层及边缘系统相互作用，参与情绪和认知层面的疼痛反应处理（Apkarian Sosa Y. Krauss B. R. Thomas P. S. Fredrickson B. E. Levy R. E. Harden R. N. & Chialvo D. R., 2023）。慢性疼痛疾病，包括慢性下背痛，都与丘脑皮质功能障碍有关（Mao等人，2022a）（Ahn等人，2019）。
在本研究中，我们探讨了经皮耳蜗迷走神经刺激和经皮耳廓大神经刺激在四周时间内对慢性下背痛患者丘脑各亚区功能连接的影响。我们假设，这两种干预方式不仅能够调节丘脑各亚区的功能连接，还会影响丘脑皮质回路中的灰质体积及神经纤维分布。
章节要点
研究对象
本研究共纳入70名被诊断为非特异性慢性下背痛且患病时间至少为六个月的患者（Delitto等人，2012），这些患者由Maher等人于2017年进行了相关诊断。这些患者被以1:1的比例随机分配到经皮耳蜗迷走神经刺激组或经皮耳廓大神经刺激组。该研究方案已获得马萨诸塞综合医院伦理委员会的批准，所有参与者在开始治疗前都签署了知情同意书。详细的纳入标准和排除标准详见补充材料。
人口统计学特征与临床评估
在参与研究的70名患者中，有51名患者（经皮耳蜗迷走神经刺激组25人，经皮耳廓大神经刺激组26人）接受了两次磁共振成像检查，其数据被用于后续分析。关于患者退出研究的详细原因可见补充材料。在年龄、性别以及主要和次要评估指标的基线得分方面，两组之间不存在显著差异（所有指标的p值均大于0.05）（见表1，图S1）。
在组内比较中，两种干预方式均显示出
讨论
本研究分析了经皮耳蜗迷走神经刺激和经皮耳廓大神经刺激对慢性下背痛患者的调节作用。我们发现，这两种干预方式都能通过不同的机制降低疼痛强度，并改变丘脑的功能连接状态。这些研究结果有助于为慢性疼痛的治疗提供新的思路和方法。
结论
我们的研究结果表明，经皮耳蜗迷走神经刺激和经皮耳廓大神经刺激均能有效缓解慢性下背痛，同时还能调节丘脑皮质回路中的功能连接及相关脑结构。不过，这两种方法的作用机制存在差异。这些发现进一步证明了经皮耳蜗迷走神经刺激和经皮耳廓大神经刺激在缓解慢性下背痛方面的潜力，也有助于拓展SPARC项目在慢性疼痛管理领域的应用范围。
作者贡献
所有作者都对这项研究做出了重要的智力贡献，并且都同意提交这份稿件。该研究的构思和设计由JK完成。JK、SV、SH和VS参与了数据收集工作，YW、QK和VS则负责数据分析。YW最初起草了稿件，随后JK、QK、SH、YL和SV对稿件进行了修改。所有作者都审阅并批准了最终版本，并对稿件的提交承担全部责任。JK为该研究的通讯作者。
CRediT作者贡献说明
吴月峰：论文撰写——初稿撰写、研究实施、正式分析。 孔桥：论文撰写——审阅与编辑。 瓦莱丽亚·萨卡：研究实施、正式分析。 斯维塔·雷迪：数据整理。 西耶拉·霍奇斯：论文撰写——审阅与编辑、数据整理。 李媛媛：论文撰写——审阅与编辑。 孔健：论文撰写——审阅与编辑、研究实施、资金筹集、研究构思。
资金支持
该研究由美国国立卫生研究院HEAL计划（R34DA046635）提供资助。
未引用参考文献
Apkarian等人，2023；Chou等人，2021；Guzman等人，2023；Li等人，2025a；Li等人，2025b；Mao等人，2022；Mao等人，2022；Melzack & Wall，2021；ROLAND, M., MORRIS, R., 1983；Sidiq等人，2024。
利益冲突声明
所有作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
该研究由R34DA046635项目（属于美国国立卫生研究院HEAL计划）提供资助。本文内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院或其HEAL计划的官方观点。
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