《Contact Lens and Anterior Eye》：Corneal nerve alterations in migraine: a systematic review of in vivo confocal microscopy and esthesiometry findings
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Germán Mejía-Salgado|Alejandro Tello|Virgilio Galvis|Diana Vergara-Arenas|Cristhian Forero-Vargas|Alejandra de-la-Torre|Anat Galor哥伦比亚布卡拉曼加自
Germán Mejía-Salgado|Alejandro Tello|Virgilio Galvis|Diana Vergara-Arenas|Cristhian Forero-Vargas|Alejandra de-la-Torre|Anat Galor
哥伦比亚布卡拉曼加自治大学健康科学学院临床研究小组，布卡拉曼加
摘要
目的
采用体内共聚焦显微镜技术和角膜敏感度测试，系统评估偏头痛患者基底下角膜神经丛的结构和功能变化，并探讨不同偏头痛亚型之间的差异。
方法
截至2025年5月24日，在PubMed、Embase、Ovid、LILACS、VHL和MedRxiv等数据库中检索有关偏头痛患者体内共聚焦显微镜检测或角膜敏感度研究的相关文献。符合条件的研究类型为病例对照研究和横断面研究。评估指标包括角膜总分支密度、神经纤维密度、神经纤维长度、神经分支密度、迂曲系数以及角膜敏感度。针对不同类型的研究，分别使用相应的偏倚风险评估工具，同时依据适用于观察性研究的GRADE框架对证据确定性进行分级。由于各研究在方法上存在较大差异，比如体内共聚焦显微镜的检测方案、图像分析软件以及神经参数的计算方式不同，因此本研究以叙述性方式整合分析结果。该研究方案已在PROSPERO平台注册（编号CRD420251105525）。
结果
共有8项研究符合纳入标准，涉及370名偏头痛患者。大多数针对慢性偏头痛患者的研究显示，与健康对照组相比，这些患者的角膜总分支密度、神经纤维密度和神经纤维长度均较低，但不同研究的结果存在差异。针对发作性偏头痛的研究则得出相互矛盾的结论，有的显示神经参数正常，有的则发现迂曲系数升高。另有两项研究采用不同的神经生理学方法检测角膜敏感度，结果表明偏头痛患者的周围及中枢三叉神经感觉处理功能可能存在异常。
结论
现有证据表明，慢性偏头痛可能与基底下角膜神经丛的结构改变相关，而发作性偏头痛的研究结果则更为多样，可能存在神经迂曲程度升高的情况。功能研究提示偏头痛患者的周围及中枢三叉神经感觉处理功能存在异常。
引言
人类角膜是人体中神经分布最为密集的组织之一，其感觉信号主要来自三叉神经的眼支。这些神经形成了由基质层、基底下层和上皮层神经丛构成的分层结构[1]。基底下角膜神经丛通常被认为位于基底上皮层与鲍曼膜之间[2]，不过超微结构研究表明，这些神经纤维实际上位于基底上皮细胞核后方的基底上皮细胞膜皱褶中[3]，因此非常适合通过体内共聚焦显微镜技术进行高分辨率成像。这种无创技术能够量化神经纤维密度、长度和迂曲程度等结构变化，从而反映眼表周围神经的健康状况[2]。
角膜敏感度反映了角膜神经的功能完整性。临床上可通过棉签或牙线等简单工具进行评估，将感觉程度分为无感觉、减弱、正常或增强。在研究环境中，则会使用科谢-博内特触觉计更精确地测量敏感度，该仪器通过可收缩的尼龙丝来检测机械刺激阈值；还有贝尔蒙特非接触式触觉计，通过喷射空气来检测机械、热和化学刺激的阈值。科谢-博内特触觉计测得的敏感度值较高或贝尔蒙特触觉计的阈值较低，说明存在过度敏感现象；而敏感度值较低或阈值较高则表明存在感觉减退[4]。
与健康对照组相比，多种系统性疾病和眼部疾病都可能出现角膜结构和功能改变，比如纤维肌痛症[5]、[6]、干眼症[7]、[8]、[9]以及甲状腺眼病[10]、[11]、[12]。不过不同研究之间，神经密度降低或迂曲程度升高等结构变化的类型和程度差异很大，这也体现了研究结果的异质性。同样，关于角膜敏感度的报道也并不一致，有些研究显示感觉减退[9]、[12]，有些研究显示过度敏感[5]、[8]，还有些研究未发现明显差异[6]、[11]。综上所述，这些观察结果表明，不同疾病中的结构和功能改变并非一致，而是反映了疾病之间以及同一疾病不同亚型之间的不同机制。
有一些研究探讨了偏头痛患者的角膜神经结构和功能变化。之所以开展这类研究，是因为实验和临床研究都表明偏头痛存在三叉神经敏感化现象，无论是动物实验[13]、[14]、[15]还是人类研究[16]，都发现光刺激会引发三叉神经血管系统的激活。不过目前的相关证据大多来自规模较小的观察性研究，而且部分研究结果相互矛盾。例如，有些研究显示偏头痛患者的角膜神经密度降低或迂曲程度升高[17]、[18]，而另一些研究则未发现两组之间存在显著的结构差异[19]，这也凸显了研究结果的差异性。至于角膜敏感度，由于方法和研究对象的不同，各研究的结果很难比较，有些研究使用科谢-博内特触觉计[20]，有些则通过电刺激诱发角膜反射来检测敏感度[21]。这种异质性进一步凸显了有必要系统整合结构和功能数据，以明确偏头痛患者体内共聚焦显微镜检测和触觉计检测结果的变化程度和一致性。
本系统性综述旨在明确偏头痛患者与健康对照组相比，其基底下角膜神经丛是否存在结构和功能改变，并探讨不同偏头痛亚型之间的差异。
章节节选
方法
本系统性综述是按照系统性综述和元分析优先报告项目指南（PRISMA）[22]（见补充材料1）进行的，并已在国际系统性综述前瞻性注册平台PROSPERO上注册，注册编号为CRD420251105525。
为查找相关研究，我们在PubMed、Embase、Ovid、虚拟健康图书馆（VHL）、拉丁美洲和加勒比地区科学健康信息库（LILACS）以及MedXRiv等数据库中进行了检索
研究选择
最初共识别出1137篇相关文章。排除72篇重复文章后，经过标题和摘要筛选又排除了1033篇文章。在完整阅读文章后还排除了19篇，最终共有13篇文章符合纳入标准。筛选过程中文章被排除的主要原因是主题无关（938篇）、不符合综述研究目的（69篇）、为综述类文章（29篇）、为动物实验研究（11篇），或是样本量不足10例
讨论
本系统性综述发现，与健康对照组相比，不同偏头痛亚型的基底下角膜神经丛存在明显的结构和功能差异。大多数针对慢性偏头痛患者的研究显示，这些患者的角膜总分支密度、神经纤维密度和神经纤维长度均较低，说明这类患者的角膜神经分支复杂度、密度和纤维长度都有所下降。而针对发作性偏头痛的研究则显示出更多样化的结果，一般来说发作性偏头痛患者并未出现角膜总分支密度和神经纤维密度的下降
CRediT作者贡献声明
Germán Mejía-Salgado：概念构建、数据整理、正式分析、研究实施、方法设计、项目管理、资源协调、软件应用、监督指导、结果验证、可视化处理、初稿撰写、审稿修改。Alejandro Tello：研究实施、方法设计、结果验证。Virgilio Galvis：研究实施、方法设计、结果验证。Diana Vergara-Arenas：数据整理、研究实施、方法设计、结果验证。Cristhian Forero-Vargas：数据整理、研究实施、方法设计，
伦理审批
由于本研究使用的是公开领域的现有数据，且未使用个体级数据，因此无需经过机构审查委员会的审批。
利益冲突声明
所有作者均声明，他们与所研究主题或相关材料相关的任何组织或实体均无关联，也没有参与其中，不存在任何财务利益（如报酬、科研资助、担任演讲嘉宾、会员身份、就业关系、咨询服务、股票持有或其他股权利益，以及专家证词或专利许可安排）或非财务利益（如个人或职业关系、从属关系、知识或观点）。
