乳腺癌生存相关的肿瘤DNA甲基化标志物：2157例病例的汇总分析

《Breast Cancer Research》：Tumour-based DNA methylation markers of breast cancer survival: a pooled analysis of 2157 cases

　　

摘要

背景

肿瘤DNA甲基化可能是预测乳腺癌生存情况的有效标志物，但以往的研究因样本量较小而存在局限。本研究旨在通过大规模样本识别与生存相关的DNA甲基化标志物，并构建基于甲基化的预测乳腺癌生存的标志组合。

方法

我们使用了来自墨尔本协作队列研究（MCCS）的2,157例乳腺肿瘤的DNA甲基化数据，以及九个公开可用的数据集。针对五年总生存率进行了全表观基因组关联分析（EWAS），研究对象为1,992例病例。根据雌激素受体状态进行了亚组分析，同时通过通路富集分析识别相关的生物学通路。此外，还利用弹性网Cox回归模型，结合DNA甲基化数据与临床特征构建生存预测标志组合，该模型在公开数据集上进行了训练，在MCCS的425例病例中进行了验证，同时也会考虑其他主要临床特征。另外，还以无病生存率为结局，对165例三阴性肿瘤进行了进一步验证。

结果

在经年龄调整的模型中，我们共发现了2,535个与生存情况相关的CpG位点，其关联显著性为< />

结论

我们的研究发现了众多与乳腺癌生存相关的肿瘤DNA甲基化CpG位点。在主要的临床病理变量基础上加入228个CpG组成的表观遗传评分，显著提升了五年总生存率预测的准确性。这些结果表明，DNA甲基化标志物能够为乳腺癌预后提供除现有临床病理因素之外的额外信息。