抗淀粉样蛋白抗体在早期与CAA结合，会引发小鼠的补体激活、炎症反应及ARIA

《Molecular Neurodegeneration》：Early binding of anti-amyloid antibodies to CAA drives complement activation, inflammation and ARIA in mice

　　

摘要

用于治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白抗体与淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）有关，包括血管性水肿（ARIA-E）和微出血（ARIA-H），尤其是在ApoE ε4/4基因携带者中。为探究ARIA的发病机制，我们在两种老年阿尔茨海默病淀粉样蛋白小鼠模型中研究了作为抗淀粉样蛋白抗体bapineuzumab前体的3D6免疫接种对血管的结合作用及时间效应。短期内每周接种3D6 7周后，会导致与CAA及斑块相关的补体沉积增加、红细胞外渗及微出血，同时与补体、炎症、血管功能障碍以及内皮脂质反应相关基因的转录组发生显著变化。长期接种13–15周后，补体沉积进一步增加，伴随血脑屏障功能受损、MMP-9表达上升及微出血，同时淀粉样蛋白负荷有所降低，CAA清除也略有改善。C3水平与微出血的严重程度相关。在3D6处理的小鼠中，血管周围巨噬细胞与被补体标记的CAA共定位。这些发现表明补体激活是ARIA早期的关键驱动因素，提示针对补体进行治疗可能有助于降低ARIA的风险。

图形摘要

用于治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白抗体与淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）有关，包括血管性水肿（ARIA-E）和微出血（ARIA-H），尤其是在ApoE ε4/4基因携带者中。为探究ARIA的发病机制，我们在两种老年阿尔茨海默病淀粉样蛋白小鼠模型中研究了作为抗淀粉样蛋白抗体bapineuzumab前体的3D6免疫接种对血管的结合作用及时间效应。短期内每周接种3D6 7周后，会导致与CAA及斑块相关的补体沉积增加、红细胞外渗及微出血，同时与补体、炎症、血管功能障碍以及内皮脂质反应相关基因的转录组发生显著变化。长期接种13–15周后，补体沉积进一步增加，伴随血脑屏障功能受损、MMP-9表达上升及微出血，同时淀粉样蛋白负荷有所降低，CAA清除也略有改善。C3水平与微出血的严重程度相关。在3D6处理的小鼠中，血管周围巨噬细胞与被补体标记的CAA共定位。这些发现表明补体激活是ARIA早期的关键驱动因素，提示针对补体进行治疗可能有助于降低ARIA的风险。

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