《European Child & Adolescent Psychiatry》：Brain correlates of cognitive reserve in offspring of patients with schizophrenia or bipolar disorder
编辑推荐：
认知储备（cognitive reserve, CR）可调节神经改变对临床结局的影响，但其与青少年期脑结构的关系尚待阐明。本研究旨在探讨精神分裂症或双相情感障碍患者子代中CR与脑结构的关系，并按随访期间是否出现精神病谱系症状（psychosis spectru
认知储备（cognitive reserve, CR）可调节神经改变对临床结局的影响，但其与青少年期脑结构的关系尚待阐明。本研究旨在探讨精神分裂症或双相情感障碍患者子代中CR与脑结构的关系，并按随访期间是否出现精神病谱系症状（psychosis spectrum symptoms）进行分组。分析共纳入404次数据采集，来自精神分裂症或双相情感障碍患者子代——其中随访期间出现精神病谱系症状者（SzBpO-P）43人、未出现者（SzBpO-NP）94人，以及社区对照子代（community controls, CcO）80人；12年随访期中分别累计101例SzBpO-P、181例SzBpO-NP及122例CcO。全局及各脑叶体积、皮层表面积与厚度指标取自3 Tesla MRI的T1加权序列，采用FreeSurfer version 7.1计算。CR以复合评分计算，包含估算智商（estimated intelligence quotient）、社交能力、父母社会经济地位（socioeconomic status, SES）、在校表现及发育里程碑。采用多水平混合效应Logistic回归（分类变量）或线性回归（连续变量）模型。结果发现总颅内体积（total intracranial volume, TIV）存在显著的组×CR交互作用（F＝7.770；p＜0.001）：CcO与SzBpO-NP组中CR与TIV呈正相关，而SzBpO-P组呈负相关。校正TIV后其他脑结构指标未见显著效应。CR与TIV的关联因是否出现精神病谱系症状而异。上述结果有助于识别精神健康严重不良结局最高风险的青少年。
论文解读：精神分裂症或双相情感障碍患者子代认知储备（Cognitive Reserve, CR）的脑结构相关性
研究背景
精神分裂症（schizophrenia, Sz）与双相情感障碍（bipolar disorder, Bp）具有共享的遗传、临床及脑结构特征，两者均有高遗传度及交叉遗传度，其一级亲属（特别是子代，offspring）属于家族性高危（familial high-risk）人群，罹患Axis I障碍、出现较差社会心理功能及较小脑体积的风险升高，尤其随访中出现精神病谱系症状（psychosis spectrum symptoms, PSS）者更为明显。既往精神病学研究重心已从危险因素转向保护性因素，CR定义为个体应对年龄或病理相关脑改变的能力，常用智商（intelligence quotient, IQ）、教育/职业水平及社会休闲活动参与度衡量，在成人首发精神病或双相障碍中可见CR缓冲认知损害并改善结局。目前仅有1项研究发现Sz/Bp高危子代CR低于对照且与较少 attenuated psychotic symptoms 及较好功能相关，但未含神经影像数据，且青少年CR与脑结构关系尚属空白。健康成人中CR与全脑及区域灰质体积正相关，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）或轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）中则呈负相关（被解释为代偿现象）。因此研究人员假设：CR与脑体积的关联可能因是否发展出精神病谱系症状而异——在社区对照及未出现症状的高危子代（SzBpO-NP）中高CR关联较大TIV（total intracranial volume），在出现症状的高危子代（SzBpO-P）中该关联反转；同时预期SzBpO尤其SzBpO-P的CR较低，全样本高CR关联较好心理社会功能。
本研究发表于《European Child & Adolescent Psychiatry》。
主要关键技术方法
研究人员使用西班牙巴塞罗那Hospital Clínic的BASYS（Barcelona-Schizophrenia and Bipolar Offspring Youth Study）队列，仅取同址数据以消除MRI扫描仪差异。纳入精神分裂症患者或双相障碍患者之子代（6–17岁初访）及同源社区对照子代（CcO，无一二代Sz/Bp家族史），排除智力障碍、重度头外伤及严重躯体/神经疾病者。按随访任意时点SIPS阳性或阴性症状条目≥3分划为SzBpO-P（n=43基线，101人次）与SzBpO-NP（n=94基线，181人次），CcO为n=80基线（122人次），总404个时间点数据。CR为复合评分：WISC-IV/WAIS-IV词汇分测验估得估算IQ、Premorbid Adjustment Scale（PAS）中社交同伴关系与在校表现、发育里程碑（语言/阅读/书写/运动，Likert 0–3）、父母社会经济地位（Hollingshead-Redlich scale）、是否适龄受教育。T1加权3T MRI经FreeSurfer v7.1.1处理获全脑指标（TIV、灰/白质体体素体素体积、皮层表面积及厚度）及按Desikan-Killiany图谱分脑叶的区域指标，行ENIGMA质控。统计采用多水平混合效应线性/Logistic回归，固定因子含组别、CR及组×CR交互，协变量为年龄、性别、MRI扫描仪型号（Siemens Trio vs Prisma），随机效应为家系同胞关系及受试者ID（重复测量），脑体积/表面积指标校正TIV，FDR（Benjamini-Hochberg, p<0.05）多重比较校正。
研究结果
Demographic and clinical characteristics of the sample（样本人口学与临床特征）
三组间年龄、性别、精神药物使用及MRI扫描仪无差异。SzBpO-P组终身Axis I诊断患病率高于CcO，社会心理功能差于SzBpO-NP与CcO，attenuated psychotic symptoms更严重；SzBpO-NP社会心理功能低于CcO。
CR group effects and relationship with psychosocial functioning（CR组间效应及其与社会心理功能的关系）
CR存在显著组效应（F=14.937; p<0.001），SzBpO-P与SzBpO-NP的CR均显著低于CcO（p<0.001），SzBpO-P与SzBpO-NP间无差异（p=0.542）。全样本高CR显著关联更好Global Assessment of Functioning（GAF）得分（F=77.403; p<0.001），各组内均显著（all p<0.001），CR×组交互不显著（F=0.400; p=0.671）。
Effect of CR-by-group interaction on global MRI measures（CR×组交互对全局MRI指标的影响）
组间TIV有主效应（F=11.870; p<0.001），SzBpO-P的TIV显著小于SzBpO-NP（p=0.001）与CcO（p=0.001），后两者无差异。TIV存在显著CR×组交互（F=7.770; p<0.001）：CcO（β=17.110, 95%CI 7.02–27.19, p=0.001）与SzBpO-NP（β=13.858, 95%CI 6.15–21.55, p<0.001）中高CR关联更大TIV，SzBpO-P中趋势相反（负关联）。脑叶灰质体积、皮层表面积及厚度均无显著CR×组交互。
Effect of CR-by-group interaction on global MRI variables on the sample subdivided by offspring subgroups（按父母诊断亚组分层的CR×组交互）
按父/母患Sz或Bp分层后，SzO亚组TIV有显著CR×组交互（F=7.583; p=0.001），CcO（β=17.462, p=0.004）与SzO-NP（β=23.145, p<0.001）高CR关联大TIV，SzO-P为负向；BpO亚组TIV也有显著CR×组交互（F=5.142; p=0.006），CcO（β=23.512, p=0.002）与BpO-NP（β=19.922, p=0.004）高CR关联大TIV，BpO-P为负向。其余全局脑结构指标无显著交互。
Sensitivity analyses（敏感性分析）
IQ×组对TIV交互显著（F=5.767; p=0.003），SzBpO-P中IQ与TIV负相关，余两组为正。终身Axis I诊断、精神药物、物质使用不影响主要结果。CR×组×性别三向交互不显著。
讨论与结论翻译
据研究人员所知，这是首项探索精神分裂症或双相障碍家族性高危青少年子代中CR与结构脑影像关系的研究。发现全样本CR与总颅内体积（TIV）相关，但关联方向依是否出现精神病谱系症状而异。社区对照与未出现症状的高危子代（SzBpO-NP）中，高CR关联更大TIV——与健康成人报道一致，支持CR对脑结构的神经保护效应，并将该证据扩展至儿童青少年。反之，出现精神病谱系症状的高危子代（SzBpO-P）中高CR关联更小TIV——类似MCI/AD中的发现，可被解释为病理背景下CR的代偿机制：尽管结构下降，高CR助其维持功能；本样本中高CR仍关联较好社会心理功能。SzBpO-P较小的TIV与既往该组皮质变薄及灰质体积减小报道吻合。该模式呼应AD中阶段依赖性CR–脑结构关系模型（健康/早期神经保护→病程中代偿），将之延伸至精神病高危青少年发育期。CR仅关联TIV而非区域指标，反映CR整体性与TIV作为神经发育累积指标的特性。CR复合评分关联强于单独IQ，提示可修饰的生活因素（社交、学业、SES等）对脑发育的作用，为通过提升CR改善易感青少年结局提供干预可能。局限含横断面无法定因果、CR未含体力活动与饮食、SzBpO-P例数偏少限制细分分析、MRI未必在急性症状期采集；优势含大样本长随访丰富表型及将CR假说创新性应用于高危青少年神经影像。结论：确认精神分裂症或双相障碍患者子代中CR与脑结构存在关联且该关联取决于是否出现精神病谱系症状，提示CR对脑结构的影响可能遵循依临床转归而定的阶段性模式；这些发现揭示了通过增强保护性机制以减轻Sz/Bp家族易患性对脑发育影响的潜在干预途径。
