急性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染诊断与治疗期间的长期神经学检查发现

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Long-Term Neurologic Exam Findings in People Diagnosed and Treated During Acute HIV Infection

　　

**目的**：评估急性HIV感染（Acute HIV Infection, AHI）后异常神经学检查结果的临床和实验室相关性。
**方法**：来自曼谷RV254/SEARCH 010队列的参与者在启动抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy, ART）后第0周（AHI）、12周、96周和288周接受了标准化的神经学检查。一部分参与者完成了3T神经影像学检查。使用卡方检验和多项回归分析了神经影像学、临床及HIV参数与异常神经学检查之间的关联。
**结果**：在AHI时，703名参与者（中位年龄26.5岁，97.6%为男性）进行了神经学检查，分别在12周、96周和288周有493名、667名和560名参与者获得随访数据。病毒抑制率（≤ 50拷贝/毫升）在第0周为0%，第12周为65%，第96周为98%，第288周为99%。在各时间点，分别有26%、28%、17%和8%的参与者在任一神经学检查领域观察到异常。大多数发现出现在感觉和精细运动领域。在AHI期间，丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）合并感染史与异常检查相关（p=0.006）。在第96周和第288周，较高的CD4⁺:CD8⁺ T细胞比值与同次访视时的异常检查相关（第96周p=0.040，第288周p=0.018）。在纵向模型中，较高的菲比格（Fiebig）分期与从异常神经学检查转为正常相关（p<0.035）。在有磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）的参与者中，第0周有14%、第96周有36%显示异常；第0周的异常MRI与异常精细运动表现相关（p=0.045）。
**结论**：客观的神经学异常在AHI期间常见，但很少在长期ART后持续存在。合并感染、免疫状态和人口统计学因素会影响这些结果。

### **论文解读：急性HIV感染诊断与治疗期间的长期神经学检查结果**

本研究由K.B.H.、L.T.、S.V.等研究人员发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》，旨在探讨在急性HIV感染（Acute HIV Infection, AHI）阶段即被诊断并启动抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy, ART）的个体中，长期神经学检查结果的演变及其相关因素。

#### **研究背景与意义**
在慢性HIV感染中，包括认知障碍、卒中、神经病变等在内的神经系统并发症已被充分描述。然而，HIV在传播后数天即可进入中枢神经系统（Central Nervous System, CNS），即AHI阶段。由于在此极早期阶段诊断HIV非常罕见，人们对于AHI或早期HIV感染期间的临床神经症状、神经体征和症状如何与全身性HIV疾病活动相关，以及在HIV感染后极早期启动ART是否能减轻长期神经系统后遗症知之甚少。尽管有少量研究提示早期感染阶段存在神经症状，并可能与脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）HIV RNA或免疫参数相关，但迄今为止，几乎没有研究评估AHI期间及ART启动后数周内客观、标准化的神经学检查发现。本研究基于泰国曼谷的RV254/SEARCH 010大型前瞻性AHI队列，旨在填补这一空白，通过长达288周（6年）的随访，系统评估神经学异常的长期演变模式及其与临床、实验室和神经影像学参数的关联。

#### **主要研究方法**
本研究采用纵向队列设计，核心方法包括：
1. **研究队列**：参与者来自泰国曼谷的RV254/SEARCH 010队列，均为在AHI（菲比格I-V期）期间被识别并纳入的个体。AHI定义为第四代HIV酶免疫分析（Enzyme Immunoassay, EIA）阴性但核酸检测阳性（菲比格I/II期），或第四代EIA阳性但第二代EIA阴性（菲比格III/IV期）。参与者通常在AHI诊断后3天内启动ART。
2. **标准化神经学检查**：在AHI诊断时（第0周）以及诊断后第12、96和288周，由经过培训的研究医师（神经科或传染病科医生）使用标准化工具（如反射锤、尖针、音叉）进行神经学检查。检查领域涵盖颅神经功能、肌力、精细运动（使用统一帕金森病评定量表，Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）、感觉、反射和协调性。感觉异常定义为下肢轻触觉、振动觉或本体感觉缺陷；精细运动异常定义为UPDRS评估中超出年龄预期的不对称性或迟缓。
3. **临床与实验室评估**：在基线及随访期间收集人口统计学数据、HIV实验室参数（病毒载量、CD4⁺、CD8⁺ T细胞计数）、合并感染（如HCV、乙型肝炎病毒HBV、梅毒）筛查及自我报告的物质使用情况。
4. **神经影像学**：部分参与者在入组时（第0周）和第96周接受了可选的脑部MRI检查，序列包括高分辨率T1加权、液体衰减反转恢复和弥散加权成像。所有MRI由不知晓临床信息的放射科医生阅片，并由一位训练有素的神经科医生（K.B.H.）进行标准化结果复核。
5. **统计分析**：使用描述性统计、卡方检验、Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验以及多项逻辑回归模型，分析神经学检查异常与各预测变量之间的横断面及纵向关联，并对多重比较进行了校正。

#### **研究结果**
**3.1 参与者特征**
共有703名参与者在基线（第0周）有神经学检查数据，中位年龄26.8岁，97.72%为男性。分别有493名、667名和560名参与者在第12、96和288周有完整的随访神经学检查数据。血浆HIV抑制率（HIV RNA < 50拷贝/毫升）从第0周的0%上升至第12周的54.97%、第96周的92.81%以及第288周的98.57%。

**3.2 异常神经学发现的患病率**
异常神经学检查结果在第0、12、96和288周的患病率分别为25.6%、27.59%、17.22%和7.86%。大多数异常出现在感觉（9.00%、8.11%、5.40%、4.11%）和UPDRS（12.41%、12.78%、8.55%、3.22%）领域。反射、协调性和肌力异常则较为少见。

**3.3 横断面关联分析**
* 在AHI（第0周），HCV合并感染史与总体异常神经学检查显著相关。
* 在第96周，较高的CD4⁺:CD8⁺ T细胞比值（p=0.040）以及较低的CD8⁺ T细胞计数（p=0.015）与同次访视时的异常神经学检查相关。
* 在第288周，女性（p<0.001）、较高的CD4⁺:CD8⁺ T细胞比值（p=0.018）以及随机分配至马拉韦罗（Maraviroc, MVC）强化治疗组（p<0.001）与异常神经学检查相关。
* 针对神经病变（Neuropathy）的分析发现，MVC强化治疗与第288周的异常神经病变检查相关（p<0.001）。异常UPDRS与女性在第12周（p=0.016）和第288周（p=0.005）相关。

**3.4 神经学检查变化的多元模型**
纵向分析（比较第0周与第96/288周的变化）显示：
* 女性与从“正常转为异常”（“Normal to Abnormal”）的结果相关。
* 入组时较高的菲比格分期（III–V期 vs. I–II期）与从“异常转为正常”（“Abnormal to Normal”）的结果相关。
* 入组时年龄较大与“持续异常”（“Abnormal to Abnormal”）的结果相关。

**3.5 神经影像学结果**
* 在有MRI数据的参与者中，第0周有13.55%、第96周有21.12%发现异常。最常见的发现是非特异性白质高信号（White Matter Hyperintensities, WMH）和与年龄不相称的轻度皮质萎缩。
* 第0周的异常MRI与第0周的异常UPDRS相关（p=0.045），但在第96周未发现异常MRI结果与神经学检查之间的其他关联。

#### **讨论与结论**
**讨论部分总结**：本研究扩展了先前关于AHI期间及ART启动后客观神经学检查异常的工作。在超过700人的大型队列中，超过四分之一的参与者在AHI期间出现神经学检查异常，但随着长期ART（至第96和288周），异常率显著下降，这与病毒抑制模式相符，强调了早期启动并坚持ART的重要性。神经受累最常见于感觉和精细运动领域，可能与HIV早期侵入CNS及相关免疫激活有关。横断面分析发现AHI期间HCV合并感染史与异常神经学检查相关，支持了在HIV诊断前后治疗合并感染的重要性。后期时间点（第96、288周）异常神经学检查与较高CD4⁺:CD8⁺比值及较低CD8⁺计数的关联，提示AHI诊断治疗人群的T细胞重建动力学可能具有独特性。尽管观察到女性与异常UPDRS及MVC强化治疗与后期异常的相关性，但由于相关亚组人数较少，其意义尚不明确。总体而言，研究结果表明，在AHI期诊断治疗的个体中，客观神经学检查异常受到可改变（如早期ART、治疗合并感染）与不可改变（如年龄）风险因素的共同影响。即使经过长期ART，与HIV感染相关的神经学检查异常也可能未被完全消除，这强调了在该人群中提供全面神经科护理的必要性。此外，未发现参与分析性治疗中断（Analytic Treatment Interruption, ATI）的个体与未参与者的神经学检查结果存在差异，这为评估ATI和HIV治愈的临床试验提供了一定的安全性 reassurance。本研究的局限性包括参与者种族和性别相对单一，可能影响结果的普适性；同时缺乏对合并感染动态诊治的完整记录以及更深入的神经影像学和生物标志物分析。

**结论翻译**：客观的神经学检查异常在急性HIV感染期间常见，尤其影响感觉和精细运动领域。其中许多发现随着持续的ART而消退，强调了早期和持续治疗的重要性。HCV合并感染史与AHI期间的异常神经学检查相关，支持在HIV诊断前后治疗合并感染。有必要持续评估T细胞亚群和CNS生物标志物等免疫相关因素，以阐明HIV感染者残留神经功能障碍的机制。