《The Journal of Liquid Biopsy》：Sex Hormone Balance and PSA-Derived Biomarkers in Cancer-Free African Migrant Men in Italy: Implications for Prostate Cancer Early Detection
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背景
非洲血统男性的前列腺癌（PCa）疾病负担明显更重，其发病率和死亡率均高于欧洲血统男性。尽管健康社会决定因素、医疗可及性障碍及诊断延迟是造成此类差异的重要因素，但与血统及所处环境相关的性激素环境以及前列腺癌相关实验室生物标志物差异，仍缺乏充分表征。研究
背景
非洲血统男性的前列腺癌（PCa）疾病负担明显更重，其发病率和死亡率均高于欧洲血统男性。尽管健康社会决定因素、医疗可及性障碍及诊断延迟是造成此类差异的重要因素，但与血统及所处环境相关的性激素环境以及前列腺癌相关实验室生物标志物差异，仍缺乏充分表征。研究人员比较了居住于意大利的无癌非洲裔移民男性与白人对照者的性激素谱、PSA分子形式及激素-生物标志物衍生比值。
方法
这项单中心前瞻性观察性研究共纳入87名无癌男性：40名非洲来源黑人男性和47名白人对照。研究比较了两组血清总前列腺特异性抗原（PSA）、睾酮、雌二醇以及睾酮/雌二醇比值。在具有PSA分子形式测量数据的受试者子集中，进一步评估了游离PSA、[-2]proPSA和前列腺健康指数（PHI）。研究还进行了探索性激素-生物标志物比值计算，即将睾酮、雌二醇和睾酮/雌二醇比值分别与总PSA、游离PSA、[-2]proPSA及PHI相关联。
结果
非洲来源黑人男性与白人对照之间的总PSA水平差异无统计学意义［中位数1.22 vs. 1.10 ng/mL；P=0.407］。两组睾酮浓度同样相近［中位数468.48 vs. 412.88 ng/dL；P=0.362］。相反，非洲来源黑人男性的雌二醇浓度显著更高［中位数32.29 vs. 21.53 pg/mL；P<0.001；q<0.001］，而睾酮/雌二醇比值显著更低［中位数12.85 vs. 20.20；P<0.001；q<0.001］。非洲来源黑人男性的PHI和[-2]proPSA亦显著低于白人对照［PHI：中位数27.06 vs. 52.72，P=0.004，q=0.012；[-2]proPSA：中位数8.90 vs. 23.80 pg/mL，P=0.008，q=0.021］。非洲来源黑人男性的雌二醇/PSA分子形式比值持续较高，尤其是雌二醇/游离PSA、雌二醇/[-2]proPSA和雌二醇/PHI，而（睾酮/雌二醇）/总PSA比值较低。
结论
居住于意大利的无癌非洲裔移民男性表现出一种独特的生化表型，其特征是在总PSA和睾酮水平相近的情况下，雌二醇水平更高且睾酮/雌二醇比值更低。同时观察到PHI和[-2]proPSA较低，并伴有更高的雌二醇/PSA衍生生物标志物比值，这提示性激素平衡可能影响该人群中前列腺癌生物标志物的情境化解读。
该研究发表于《The Journal of Liquid Biopsy》，聚焦前列腺癌（PCa）早期检测中一个长期存在但研究不足的问题：非洲血统男性前列腺癌发病率和死亡率更高，但现行筛查和实验室指标解释体系主要建立于欧洲血统人群，是否适用于非洲裔男性仍缺乏充分证据。既往研究已表明，黑人男性在部分国家更易年轻发病，且可能表现为更具侵袭性的疾病；然而，造成差异的因素并不局限于社会经济地位、医疗可及性、健康素养和诊断延迟，还可能涉及内分泌环境、前列腺微环境以及实验室生物标志物基础分布差异。前列腺特异性抗原（PSA）虽是前列腺癌早期检测的核心工具，但其肿瘤特异性有限，易导致不必要活检、过度诊断和过度治疗。为提升诊断精度，临床上发展出游离PSA、[-2]proPSA及前列腺健康指数（PHI）等衍生指标，但这些工具在非洲血统男性中的适用性及阈值外推性尚不明确。因此，研究人员试图明确：在尚未患癌的非洲裔移民男性中，是否已经存在与白人不同的激素谱和PSA衍生生物标志物分布，从而影响临床对早筛结果的解释。
为回答这一问题，研究人员在意大利那不勒斯Federico II大学开展单中心前瞻性观察性研究，纳入87例无癌男性，其中40例为非洲来源黑人移民男性，47例为白人对照，所有受试者均接受病史采集、直肠指检和前列腺临床评估。研究检测晨间血清总睾酮、雌二醇、总PSA，并在具备数据的28例受试者子集中检测游离PSA、[-2]proPSA并计算PHI，同时构建睾酮、雌二醇及睾酮/雌二醇比值与各类PSA指标之间的衍生比值。研究最终发现，非洲来源黑人男性在总PSA和睾酮水平并未升高的前提下，呈现出更高的雌二醇水平、更低的睾酮/雌二醇比值，以及更低的[-2]proPSA和PHI；相应地，多项以雌二醇为分子的激素-生物标志物比值显著升高。该结果提示，前列腺癌实验室标志物的解释可能需要纳入血统和宿主背景因素，尤其在非洲裔男性中，单纯套用通用阈值可能不足以实现公平且精确的早期检测。
本研究采用的关键技术方法主要包括：单中心前瞻性观察性队列设计；样本来源于意大利University of Naples Federico II无癌男性门诊人群，其中包含非洲来源黑人移民男性与白人对照；采用自动化分析平台测定总睾酮和雌二醇；在直肠指检前采血，应用免疫分析系统检测总PSA、游离PSA与[-2]proPSA；按标准公式计算PHI=（[-2]proPSA/游离PSA）×√总PSA；构建激素-生物标志物衍生比值；统计学上采用双侧Mann–Whitney U检验及Benjamini–Hochberg假发现率（FDR）校正，以处理中小样本和多重比较问题。
在“Study population”部分，研究人员首先描述了队列总体特征，并指出非洲来源黑人男性年龄显著低于白人对照。这一结果提示，后续生物标志物差异的解释需要结合年龄分布差异进行审慎理解，但研究重点仍在于比较两组基础生化特征。
在“PSA and testosterone levels in the overall cohort”部分，研究人员比较了整体队列中的总PSA与睾酮水平，结果显示两组总PSA差异无统计学意义，睾酮水平也相近。该发现说明，在无癌状态下，非洲来源黑人男性并未表现出更高的总PSA基础值，也未表现出更高的循环睾酮水平，因此组间差异并不能简单归因于PSA或睾酮绝对量升高。
在“Estradiol levels and testosterone-to-estradiol balance”部分，研究人员发现非洲来源黑人男性雌二醇显著升高，而睾酮/雌二醇比值显著降低。这意味着，与白人对照相比，该人群呈现出向相对高雌激素状态偏移的性激素平衡特征。由于睾酮本身并无显著差异，该结果提示仅检测睾酮不足以刻画前列腺相关内分泌背景，睾酮/雌二醇比值可能更能整合反映雄激素-雌激素平衡状态。
在“PSA molecular forms and PHI”部分，研究人员对具备PSA分子形式数据的子集进行了分析。结果显示，非洲来源黑人男性的游离PSA较低，但经FDR校正后仅呈边缘显著；而[-2]proPSA与PHI则显著低于白人对照。由于PHI由总PSA、游离PSA和[-2]proPSA共同计算而来，而总PSA在两组间并无差异，因此较低的PHI更可能反映PSA分子形式构成，尤其是[-2]proPSA分布的不同。该结果具有重要临床意义，因为PHI通常被用来优化前列腺癌风险分层和减少不必要活检，而若其基础分布存在人群差异，则既有阈值的泛化能力就需要重新评估。
在“Hormone-to-biomarker ratio analysis”部分，研究人员进一步以探索性方式整合性激素与前列腺生物标志物。结果表明，组间最一致的差异集中在以雌二醇为分子的比值指标：雌二醇/游离PSA、雌二醇/[-2]proPSA以及雌二醇/PHI在非洲来源黑人男性中均明显更高；此外，睾酮/[-2]proPSA亦较高，而（睾酮/雌二醇）/总PSA较低。这些结果共同勾勒出一种“相对雌激素偏重”的生化轮廓，即在PSA相关指标相似或较低的背景下，雌二醇所占权重更高。研究人员据此提出，前列腺癌相关生物标志物不应脱离宿主内分泌环境而被孤立解释，激素-生物标志物比值可能为理解不同人群中的基础风险信号提供附加信息。
在讨论部分，研究人员将本研究结果置于前列腺癌种族差异和早筛公平性的更大框架下进行阐释。研究指出，非洲血统男性前列腺癌负担更重已得到广泛认识，但除社会和医疗因素外，实验室标志物在不同血统人群中的基础分布差异同样值得重视。本研究在无癌人群中已观察到PHI、[-2]proPSA以及性激素平衡的差异，提示这些差异可能并非肿瘤出现后的结果，而可能构成后续临床风险评估的背景噪声或背景信号。研究人员同时强调，本研究并不能据此直接推导新的PSA诊断阈值，因为所有对象均为无癌个体，且缺乏活检证实终点，因此不宜进行受试者工作特征曲线分析或阈值优化。尽管如此，总PSA相近而PHI、[-2]proPSA及多项激素-标志物比值不同，仍支持未来在更大样本、年龄匹配并包含影像和活检结局的前瞻性研究中，验证是否需要对非洲来源黑人男性采用更具血统意识（ethnicity-conscious）和情境意识（context-aware）的标志物解释框架。研究还指出，这种改进不应仅体现在实验室层面，也应与文化适配的预防策略、社区干预和提高医疗可及性的公共卫生措施相结合，从而共同减少前列腺癌不平等。
研究结论部分可译为：总之，本研究结果支持开展更大规模、多中心、年龄匹配的研究，以验证对前列腺癌生物标志物进行具有族裔意识的解释，是否能够提高诊断准确性并促进更公平的早期检测。前列腺癌差异不应仅通过改善筛查可及性和实施文化适配的预防措施来应对，还应通过对指导早期诊断的实验室生物标志物进行更精准、更公平的解释加以解决。
