摘要
研究目的
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其分子机制尚不明确。DNAJC7基因的杂合型截短变异体可能成为ALS的风险因素，该基因编码一种参与Hsp70/90介导的蛋白质质量控制的辅助蛋白。然而，杂合型DNAJC7突变所带来的神经病理学后果仍不清晰。本研究旨在明确ALS中杂合型DNAJC7突变相关的分子及神经病理学特征。
研究方法
我们对39名日本ALS患者进行了基因筛查，在其中一名被诊断为Kii型ALS的患者身上发现了一种新的杂合型移码突变（c.157_163del, p.Lys53Ter）。我们利用该患者的尸检组织、未携带该突变的ALS患者组织以及对照组组织，进行了生物化学和神经病理学分析。
研究结果
在未携带DNAJC7突变的ALS病例中，与对照组相比，DNAJC7的mRNA和蛋白质水平均有所升高。而携带DNAJC7突变的患者，其DNAJC7的mRNA和蛋白质水平虽然仍高于非突变型ALS病例，但升高幅度相对较小。DNAJC7可能作为对ALS发病机制的一种保护性反应而被上调，而杂合型突变则可能削弱这种反应。免疫组化及双荧光染色结果显示，DNAJC7与磷酸化TDP-43阳性的神经元细胞质包涵体存在部分共定位，这表明DNAJC7在调节病理性TDP-43聚集方面起着直接作用。
研究结论
这些研究结果提供了将杂合型DNAJC7突变与ALS联系起来的神经病理学证据，表明该突变会导致蛋白质表达异常，并可能存在功能丧失机制，从而影响对TDP-43相关病理变化的保护性反应。DNAJC7可能是调控ALS发病机制的关键因子，也是潜在的治疗靶点。
总结
- 在一名Kii型肌萎缩侧索硬化症患者身上发现了一种新的DNAJC7杂合型移码突变。
- 与对照组相比，ALS病例中的DNAJC7表达水平有所上升，但携带该突变的患者其表达上升程度较弱。
- 在典型ALS患者的运动神经元中，DNAJC7与磷酸化TDP-43阳性的神经元细胞质包涵体存在部分共定位。
- 这些结果表明，杂合型DNAJC7突变可能存在功能丧失效应，进而影响对TDP-43相关病理变化的保护性反应。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
由于数据敏感性原因，本研究所生成和/或分析的数据并未公开，但如有必要，可通过联系相应作者获取。
同行评审情况
为保证透明度，本文的同行评审相关文件可在https://doi.org/10.1111/nan.70086处查看。
