结合机器学习、分子对接和分子动力学模拟技术，通过计算机方法筛选用于阿尔茨海默病的GSK3β抑制剂

《Scientific Reports》：Integrated machine learning, molecular docking, and molecular dynamics simulations for in silico identification of GSK3β inhibitors for Alzheimer’s disease

　　

摘要

糖原合酶激酶-3β是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调控多种细胞过程。其功能异常在阿尔茨海默病的进展中起着关键作用。由于同工型选择性、安全性以及药代动力学方面的限制，目前尚无获得FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的GSK3β抑制剂。为此，本研究开发了一种符合OECD指南的两阶段机器学习虚拟筛选框架，用于筛选GSK3β抑制剂。来自不同数据库的化学结构多样化的数据集经过预处理后，被用于模型的构建与验证。比较研究显示，与传统的多类模型相比，这种两阶段方法在内部测试集上的平衡准确率（0.86对比0.74）和特异性均显著更高。最优的预测模型被整合为一种开放获取的在线工具，用于筛选ASINEX协同库中的候选分子。在基于结构的方法中，首先使用经过验证的分子对接协议进行分子对接，然后对最佳匹配分子进行分子动力学模拟、结合自由能分析以及逐残基分解分析。通过对轨迹进行主成分分析，可确认其整体稳定性以及一致的结合模式。通过分子对接与同源的GSK3α同工型以及结构不同的周期素依赖性激酶2进行交叉筛选，发现了不同的机制相互作用特征。这些最佳候选分子并非表现出严格的单一靶点专一性，其结合亲和力特征更符合潜在的CMGC家族多靶点定向配体特征，因此需要通过实验进一步验证其激酶谱作用。这种潜在的多靶点作用特性对于阿尔茨海默病的治疗具有优势，使得这些化合物成为同时抑制多个导致Tau蛋白过度磷酸化的激酶通路的理想候选药物。总体而言，这套集成了机器学习模型开发、验证、筛选、蛋白质选择、分子对接及分子动力学分析的工作流程，为寻找用于治疗阿尔茨海默病的GSK3β抑制剂提供了一种可重复、可解释且可靠性高的方法。