人类SMVT识别和转运多种维生素的结构基础

《Nature Communications》：Structural basis for multivitamin recognition and transport by human SMVT

　　

摘要

人类钠依赖性多维生素转运蛋白（SMVT，SLC5A6）负责细胞对多种重要代谢辅因子的吸收，包括生物素、泛酸和硫辛酸。该蛋白的功能障碍与神经系统疾病、代谢异常以及癌症有关。然而，其多底物转运的分子机制至今仍不清楚。在此，我们展示了人类SMVT在三种构象状态下的冷冻电子显微镜结构：闭合态、向外开放态以及向内开放态。这些结构图像完整呈现了转运过程，并揭示出在弯曲的跨膜螺旋（TM1）附近存在一个保守的底物结合口袋。在该口袋中，底物的羧基通过静电作用被固定，而不同的化学基团则与特定的极性及疏水残基发生相互作用。功能实验确定了关键的结合残基，并阐明了与疾病相关的突变所引发的病理效应。进一步的结构分析则揭示了SLC5转运蛋白家族中底物区分的原理。总体而言，我们的研究为理解SMVT的多特异性提供了结构基础，也为相关疾病的机制研究以及靶向治疗策略的开发奠定了基础。