《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Monitoring the safety of the adjuvanted human papillomavirus vaccine HPV-16/18-AS04 in association with pregnancy and potential immune-related diseases in China: A retrospective observational cohort study
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人乳头瘤病毒（HPV）感染可导致宫颈癌。本研究旨在利用鄞州区域卫生信息平台（YRHIP）的电子健康记录，在中国真实世界环境中监测含AS04佐剂的HPV-16/18疫苗（Cervarix，GSK）的安全性。该回顾性观察性队列研究纳入了2010年1月1日至2020
人乳头瘤病毒（HPV）感染可导致宫颈癌。本研究旨在利用鄞州区域卫生信息平台（YRHIP）的电子健康记录，在中国真实世界环境中监测含AS04佐剂的HPV-16/18疫苗（Cervarix，GSK）的安全性。该回顾性观察性队列研究纳入了2010年1月1日至2020年12月31日期间，在YRHIP中连续登记≥12个月的全部9–45岁常住居民（男性和女性）。研究分析了人口学信息、采用《国际疾病分类第10版》（ICD-10）编码的潜在免疫介导性疾病（pIMD）及妊娠相关结局诊断信息，以及HPV疫苗接种记录。在YRHIP的1,002,399名参与者中，891,463名符合纳入标准。在9–45岁年龄组中，含AS04佐剂的HPV-16/18疫苗接种率为11.95/1000人。与研究期间未接种HPV疫苗的女性相比，接种任意剂次含AS04佐剂HPV-16/18疫苗的女性中，其他脊柱病（other spondylopathies）、结节病（sarcoidosis）和肺结节病（pulmonary sarcoidosis）的发病密度显著升高（p < .01）。由于混杂因素及潜在的诊断误分，尚无法确立因果关系。研究人员进一步审查了GSK安全性数据库和EudraVigilance数据库，未发现与这些事件相关的安全性信号。对于其他pIMD及不良妊娠相关结局，接种女性未显示发病增加。尽管部分pIMD在已接种个体中显示发病升高，但并未证实因果关联。仍需进一步研究以处理残余混杂因素并验证相关发现。总体而言，中国9–45岁女孩和女性接种含AS04佐剂HPV-16/18疫苗的总体安全性特征可认为是良好的。
该文发表于《Human Vaccines 》。研究聚焦于中国宫颈癌预防背景下HPV疫苗上市后安全性监测这一公共卫生问题。人乳头瘤病毒感染是宫颈癌发生的关键病因，HPV-16与HPV-18是中国浸润性宫颈癌最主要相关型别。含AS04佐剂的HPV-16/18疫苗是中国最早获批上市的HPV疫苗，尽管既往临床试验及汇总分析已提示其总体安全性可接受，但临床试验样本量、观察时长及罕见不良事件识别能力有限，难以充分回答真实世界条件下潜在免疫介导性疾病（pIMD，指可能与免疫异常激活相关的一类疾病）及妊娠相关结局的安全性问题。因此，有必要依托覆盖面广、长期连续记录的区域医疗数据库开展上市后观察研究，以补充临床试验证据并评估罕见事件信号。
本研究以中国浙江省宁波市鄞州区常住居民为基础人群，依托鄞州区域卫生信息平台（YRHIP）构建回顾性观察性队列，系统评估含AS04佐剂HPV-16/18疫苗上市前后以及接种与未接种女性之间的pIMD和妊娠结局发生情况。研究人员的核心目标包括：评估病例识别算法的表现，估算基线发病率及疫苗接种率，比较上市前后相关结局的发生水平，并在满足样本量条件时比较接种后12个月内pIMD及妊娠结局发生概率。研究结果显示，接种该疫苗的女性中，其他脊柱病、结节病和肺结节病的发病密度高于未接种女性；但由于观察性研究存在混杂因素、诊断误分及缺乏医师因果评估，无法据此确认疫苗与上述事件之间存在因果关系。同时，GSK安全性数据库和EudraVigilance数据库均未支持这些事件构成新的安全性信号。对于其他pIMD及妊娠不良结局，未观察到接种后发病增加。研究据此认为，该疫苗在中国9–45岁女孩和女性中的总体安全性特征仍然良好。这一结论对于中国HPV疫苗上市后药物警戒、真实世界证据积累以及宫颈癌一级预防策略优化具有重要意义。
在技术方法上，研究采用基于YRHIP电子健康记录的回顾性观察性队列设计，纳入2010—2020年间连续登记≥12个月的9–45岁常住居民；以ICD-10编码结合中文疾病术语构建部分pIMD及妊娠结局的病例识别算法，并通过双专家病历审查评估阳性预测值（PPV）；按上市前、过渡期与上市后分期估算发病密度和接种率；在满足事件数阈值时，采用泊松回归和Logistic回归校正年龄及其他协变量，比较接种与未接种人群结局发生概率。妊娠结局分析来源于女性妊娠记录队列。
在“Participant disposition and demographics”部分，研究人员报告了总体纳入及各分析集构成。YRHIP最初识别1,002,399名个体，最终891,463名符合纳入标准并进入分析。研究进一步划分了pIMD分析集、妊娠分析集与疫苗接种分析集，其中妊娠分析集包含80,049名女性的96,201次妊娠。该部分说明本研究具有较大的基础样本规模，且YRHIP强制性数据上报机制使核心变量缺失极少，为后续安全性监测提供了数据库基础。
在“Uptake of AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine”部分，研究人员估算了疫苗在目标年龄段中的接种水平。结果显示，9–45岁女性中含AS04佐剂HPV-16/18疫苗接种率为11.95/1000人（95%置信区间（CI）11.57，12.35）。这一结果表明研究期间该疫苗实际接种覆盖度较低，也解释了部分罕见结局因事件数不足而无法开展稳健比较分析。
在“Algorithm performance”部分，研究人员首先验证病例识别策略的有效性。5种目标pIMD中，大多数算法的阳性预测值（PPV）超过70%，类风湿关节炎（RA）某一门诊算法例外；最终各疾病采用了不同的最优识别组合。对于自然流产和活产儿先天异常两项妊娠结局，PPV分别达到90.84%和98.31%。这一部分说明研究对部分重点终点进行了方法学校准，增强了特定终点识别的可信度，但也为后文讨论中“并非全部终点均经验证”埋下伏笔。
在“Incidence of pregnancy-related outcomes pre- and post-launch”部分，研究人员描述了上市前后妊娠相关结局的年度发生情况。上市前，在9–45岁总体年龄组中，报告发病密度最高的妊娠结局为单胎活产正常婴儿；上市后，报告发病密度最高的妊娠结局为选择性终止妊娠。该结果主要呈现不同年份妊娠结局的分布格局，为后续按接种状态比较提供背景参照。
在“Incidence of pIMDs pre- and post-launch”部分，研究人员比较了上市前后pIMD年度发病密度。上市前，9–45岁人群中发病密度最高的pIMD为神经痛和神经炎（未特指）、神经根病、神经炎或神经根炎相关疾病；上市后，发病密度最高者为其他脊柱病。该结果显示，不同pIMD在不同时间段存在动态变化，也提示时间趋势可能成为解释接种后差异时的重要混杂来源。
在“Incidence of pIMDs and pregnancy-related outcomes by vaccination status”部分，研究人员按接种状态展示结局分布。接种含AS04佐剂HPV-16/18疫苗的女性中，发病密度最高的pIMD是其他脊柱病，其次为结节病和肺结节病；妊娠结局方面，活产是接种女性中发病密度最高的结局。该部分的价值在于描绘接种人群内部的主要事件谱，但尚不能据此直接推断因果关系。
在“Probability of occurrence of pIMD within 12?months after AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccination, by vaccination status”部分，研究人员进行了接种后12个月内pIMD发生概率比较。结果显示，神经痛和神经炎（未特指）以及其他神经炎性疾病在接种组与未接种组之间差异无统计学意义；而其他脊柱病、结节病和肺结节病在接种任意剂次疫苗的女性中发病密度显著高于未接种HPV疫苗女性（p < .01）。同时，结节病和肺结节病在上市后阶段随时间呈显著上升趋势。对于血管炎、皮肤疾病、血液系统疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病、内分泌疾病和肾脏疾病等其他pIMD，由于发病率低，未达到预设样本量要求，无法进行条件性比较分析。该部分是全文关于免疫相关安全性最核心的结果来源，提示存在统计学关联，但并未证明疫苗导致这些事件。
在“Probability of occurrence of pregnancy-related outcomes, by vaccination status”部分，研究人员分析了妊娠期或妊娠前60天内接种与妊娠结局的关系。结果表明，与同期未接种任何HPV疫苗的女性相比，接种含AS04佐剂HPV-16/18疫苗的女性更可能出现活产，而治疗性流产和选择性终止妊娠的可能性更低；其他妊娠结局则未见显著差异。这提示该疫苗未显示对多数妊娠结局产生不利影响，但研究同时指出，健康接种者偏倚等选择偏倚可能影响此类观察结果的解释。
讨论部分围绕统计学关联与因果解释之间的差距展开。研究人员指出，尽管观察到其他脊柱病、结节病和肺结节病在接种女性中的发病密度升高，但由于除少数用于算法评估的终点外，多数结局未经诊断验证，且未由临床医师评估事件与接种暴露的关联，因此不能建立因果关系。研究进一步强调，年龄、性别、人口老龄化、环境暴露、工业化和诊断能力提升等因素均可能影响自身免疫性疾病及相关疾病的报告发病率。此外，接种覆盖率低导致接种组样本有限，削弱了对罕见事件的识别能力；鄞州区经济较发达，其结果外推至全国需谨慎；健康接种者偏倚、指征混杂以及社会经济和生活方式因素也可能干扰观察到的关联。为此，研究团队调阅了GSK安全性数据库和EudraVigilance数据库，未发现结节病、肺结节病及脊柱关节病相关事件存在不成比例报告或异常发病时间分布，因此未支持将这些统计学结果解释为新的安全性信号。研究认为，这些发现更适合被视为需要进一步验证的统计学现象，而不是已确立的疫苗风险。
研究结论部分可译为：在这项利用YRHIP电子健康记录评估含AS04佐剂HPV-16/18疫苗安全性的回顾性观察性研究中，与未接种HPV疫苗的女性相比，接种该疫苗的女性参与者中结节病、肺结节病和其他脊柱病的发生率显著更高。然而，由于无法充分评估混杂因素且结局可能存在误分，尚不能建立因果关系。此外，在GSK安全性数据库和EudraVigilance数据库中，未识别出与这些事件相关的安全性信号。总体而言，中国9–45岁女孩和女性接种含AS04佐剂HPV-16/18疫苗的总体安全性特征仍然是良好的。
