外科在垂体癌多模式治疗中的作用：一项回顾性单机构病例系列研究

《Cancers》：Role of Surgery in the Multimodal Treatment of Pituitary Carcinoma: A Retrospective Single-Institution Case Series

　　

摘要
引言：垂体癌（pituitary carcinoma, PC）是一种罕见、侵袭性的内分泌肿瘤，其特征为转移及临床管理困难。从垂体腺瘤（pituitary adenoma, PA）到PC的转化过程尚不明确，且转移的预测因素仍难以确定。本研究评估了PC的临床病程、手术结果及分子特征。方法：研究人员回顾性分析了1993年至2023年间在M. D. Anderson癌症中心接受治疗的PC患者。主要结局指标包括无转移生存期和总生存期（overall survival, OS）。研究人员分析了临床特征、影像学发现、手术策略与结果、免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）特征及MIB-1。结果：该队列（n=20）在PA和PC诊断时的中位年龄分别为33.9岁和43.3岁。中位无转移间隔期为7.4年。分泌GH和ACTH的肿瘤进展至PC诊断的时间较短，而无功能PA的无转移生存期较长。MIB-1>10%的PA生存期较短。硬脑膜是中枢神经系统（central nervous system, CNS）内最常见的转移部位，骨骼是CNS外最常见的转移部位。六名患者出现软脑膜疾病。PA在初次手术切除后>5年变得具有侵袭性（n=13），或在最初5年内早期发生转移（n=7）。从PA诊断起的中位OS为13.7年，从PC诊断起为8.6年。共进行了102次神经外科手术，每位患者的中位手术次数为5次；生存期超过五年的患者与生存期较短的患者的中位手术次数相似（5.0次 vs. 4.5次，p=0.661）。PC诊断后的大多数手术干预旨在进行视神经减压或转移灶切除术。所有长期生存者（PC诊断后至少存活五年）均接受了基于替莫唑胺（temozolomide, TMZ）的治疗，其中大多数还接受了放疗。结论：PC显示出多变的临床病程，部分PA历经多年进展为PC，而另一些则快速转化。所有长期生存者均接受了基于TMZ的治疗，多数联合放疗和反复手术干预，这表明积极的多种方式（multimodal）管理可能与延长生存期相关。未来的研究将侧重于在这些肿瘤复杂的临床演进过程中识别不同时间点可靠的转移预测因素。

### 论文解读：垂体癌外科治疗的作用——单一中心病例系列分析

**研究背景、现存问题与研究动机**

垂体癌（pituitary carcinoma, PC）是一种极为罕见且侵袭性极强的内分泌肿瘤，仅占所有垂体肿瘤的0.1%–0.5%。其诊断依赖于证实存在远离原发垂体肿瘤的全身性或颅脊髓转移。根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）指南，PC的诊断无需特定的组织学或分子标志物。当前，无论是垂体肿瘤的恶性转化过程，还是已确诊PC的临床病程，均难以可靠预测。该病的罕见性严重阻碍了预后标志物的识别及最佳治疗策略的制定。关于PC的发生方式仍存争议，是源于良性垂体腺瘤（pituitary adenoma, PA）逐步获得恶性特征，还是可直接从头（de novo）发生。历史数据显示，PC预后极差，约66%的患者在转移诊断后生存不足一年，中位总生存期（overall survival, OS）约为31个月。尽管可采用包括手术、放疗及化疗在内的多种方式（multimodal）综合治疗，但患者预后依然不佳。目前，关于PC外科管理的具体信息极为有限。本研究的动机在于，通过呈现单一大型癌症中心历时30年的最大手术病例系列，系统评估PC患者的临床病程、手术结果及分子特征，以期为外科医生和患者提供更具指导意义的治疗决策依据。该论文发表在《Cancers》。

**主要关键技术方法**

本研究为一项回顾性单机构病例系列研究，样本来源于德克萨斯大学MD安德森癌症中心（M. D. Anderson Cancer Center, MDACC）神经外科数据库，纳入了1993年至2023年间确诊的20例PC患者。所有患者均需根据WHO指南确诊为PC，即存在经证实的全身性或中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移灶。研究人员通过回顾病历收集患者人口学信息、疾病诊断日期、转移部位、病理特征（包括免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）及转录因子染色）、手术指征与并发症、放疗及化疗方案、影像学进展及生存数据。神经病理学评估由认证神经病理学家完成，包括H&E染色切片审查、激素IHC及MIB-1增殖指数测定。统计分析采用描述性统计、卡方检验或Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验，并使用Kaplan-Meier法进行OS和无转移生存期分析。

**研究结果**

**3.1 患者与肿瘤特征**：队列包含20例患者，65%为男性。PA诊断中位年龄33.9岁。IHC显示ACTH（40%）和催乳素（PRL）（25%）染色最为常见。9例为无功能腺瘤。MIB-1中位数为9.6%，83%（10/12）的原发肿瘤样本MIB-1>3%。功能型PA的MIB-1中位数（12.5%）高于非功能型（7.1%）。首次手术时，65%患者存在局部区域侵袭。PC诊断时，所有患者均存在局部区域侵袭。

**3.2 患者与PC肿瘤特征**：PC诊断中位年龄43.3岁。60%的转移局限于CNS，最常见部位为硬脑膜。全身性转移（40%）最常见于骨骼。转移灶的激素谱与原发性肿瘤相匹配（除两例外）。MIB-1在转移灶中范围为0.4%–30%。70%患者在PC诊断时有症状，最常见为头痛。20%的转移是偶然发现的。

**3.3 PA和PC的神经外科管理**：9例患者接受了全部三种形式的多种方式治疗。PC诊断后，神经外科手术频率从每年0.6次增至0.9次。整个病程中共进行了102次神经外科手术，每位患者中位5次。95%患者接受了经蝶窦手术（transsphenoidal surgery, TSS）。共进行41次开颅手术，大部分为次全切除。14例患者在PC诊断后接受了至少一次神经外科手术，目的多为视神经减压、转移灶切除术或处理并发症。并发症发生率随手术次数增加而上升，第四次及以后手术的并发症风险显著高于首次手术（OR=14.29, p=0.012）。6例（30%）患者最终出现软脑膜疾病（leptomeningeal disease, LMD）。PA至PC的中位间隔期为7.4年。分泌GH和ACTH的肿瘤进展至PC的时间最短。MIB-1≥10%的PA发生转移的时间显著短于MIB-1<10%者（中位2.5年 vs. 10.1年，p=0.013）。

**3.4 放射治疗**：所有患者在PC诊断前均接受过放疗，通常包括调强放疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）。PC诊断后，放疗用于靶向鞍区/鞍旁区域及转移灶。

**3.5 化疗**：16例患者接受了化疗。最常用的方案是替莫唑胺（temozolomide, TMZ）单药治疗（55%）。

**3.6 患者结局**：中位随访时间从PA诊断起为23.59年。从PA诊断起的中位OS为13.7年，从PC诊断起为8.6年。转移诊断后1年、2年和5年OS率分别为79%、74%和51%。所有长期生存者（PC诊断后生存>5年）均接受了基于TMZ的治疗，且除一人外均接受了放疗。接受TMZ治疗的患者从PC诊断起的中位OS显著优于未接受者（10.7年 vs. 1.1年，p<0.0001）。

**讨论总结与结论翻译**

**讨论总结**：PC的病程高度可变，从惰性向侵袭性的转变可能源于肿瘤内在的恶性突变积累，而非逐步进展。本研究提出了四种PC临床表现形式：侵袭性PA伴早期或晚期转移，以及良性PA伴早期或晚期转移。因此，无论原发肿瘤临床行为如何，均应高度怀疑转移可能，尤其是硬脑膜病变不能想当然地归为脑膜瘤。在预测转化因素方面，功能型PA（尤其是ACTH和PRL分泌型）发生转移更早，MIB-1≥10%与较短的无转移生存期相关。但低MIB-1不能排除转移风险。手术在PC管理中扮演多重角色：减压、减瘤、缓解症状、诊断及处理并发症。反复手术虽常见且并发症风险递增（CSF漏、尿崩症等），但积极的多方式治疗可能延长生存。所有长期生存者均接受了基于TMZ的治疗及多次手术，但这一关联可能受生存偏倚影响。研究局限性包括回顾性设计、小样本量、缺乏标准化随访、以及跨越30年的诊断与治疗技术进步导致的异质性，这些因素限制了对特定治疗措施效果的因果推断及分子标志物的系统分析。

**研究结论翻译**：PC是一种罕见且棘手的恶性肿瘤，需要由手术切除、药物治疗和放疗组成的复杂多学科治疗。采用这种方法，特别是在纳入基于替莫唑胺（temozolomide, TMZ）的治疗方案后，本队列观察到在检测到转移后生存期延长，但这需要前瞻性验证。患者通常需要多次手术切除以实现肿瘤控制和缓解症状，而这些手术带来了术后并发症升高的风险。这种疾病病程高度可变，PA与PC之间的潜伏期长短不一，提示除了触发转移的因素外，还存在潜在的、内在的生物学差异。低MIB-1并不能消除PA向PC转化的风险，尽管MIB-1<10%的肿瘤可能与更好的预后相关。未来的研究需要识别可靠的转移预测因素，并比较那些在转移前表现出侵袭性行为的垂体肿瘤与那些未表现出此类行为的肿瘤。