《Biochemistry and Biophysics Reports》：The role of SUMOylation in regulating proteins that drive neuronal disease progression
SUMO化修饰（SUMOylation）是一种翻译后修饰，在此过程中，小泛素样修饰物（Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO）蛋白以ATP依赖的方式可逆地连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。这种修饰可以通过增强靶蛋白的稳定性或改变其细胞定位来影响其功能，从而使SUMO化修饰成为多种疾病发病机制中的关键调节因子。然而，SUMO化修饰的功能后果高度依赖于具体环境。在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中，SUMO化修饰稳定了驱动疾病进展的蛋白质，增强了神经毒性，从而加剧了这些病理状态。类似地，在进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）中，SUMO-1结合稳定了截短的tau蛋白并阻止其泛素化，而SUMO-2/3结合则促进了tau蛋白的清除和神经炎症的恢复，说明了不同的SUMO同源物在同一疾病中可发挥相反的作用。相反，在脑缺血和帕金森病（Parkinson's disease, PD）中，增加的SUMO化修饰通过促进致病蛋白的自噬清除而具有神经保护作用。除了蛋白质稳定性的改变，异常的SUMO化修饰还可导致靶蛋白的错误定位，这已被确定为亨廷顿病（Huntington's disease, HD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）等疾病中的致病机制，导致清除障碍和致病性积累，最终导致神经元死亡。从治疗角度看，SUMO抑制剂TAK-981已在多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）和临床前胶质母细胞瘤模型中显示出潜力，强调了靶向该通路的转化潜力。本综述探讨了SUMO化修饰在不同神经系统疾病中的多面作用，评估了SUMO抑制剂和激活剂的治疗潜力，并强调了在目前无法治愈的神经系统疾病中调节该通路的机遇与挑战。
1. Introduction
翻译后修饰（Post-translational protein modifications, PTMs）在调控对多种疾病（包括神经退行性疾病）发病机制至关重要的蛋白质中发挥关键作用。常见的PTM包括磷酸化、泛素化、糖基化、乙酰化和SUMO化修饰（SUMOylation）。SUMO化修饰通过将小泛素样修饰物（Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO）蛋白共价连接到靶蛋白的赖氨酸残基上，影响蛋白质的功能、亚细胞定位、泛素介导的清除或通过封闭其他PTM的赖氨酸位点抑制降解。SUMO家族包含5个旁系同源物（SUMO-1至SUMO-5），其中SUMO-2和SUMO-3具有约97%的序列同源性，常被统称为SUMO-2/3。SUMO化修饰是一个ATP依赖的酶促级联反应，涉及E1激活酶、E2结合酶（UBC9）和E3连接酶。去SUMO化由Sentrin特异性蛋白酶（Sentin-specific protease, SENP）催化。此外，SUMO相互作用基序（SUMO-interacting motifs, SIMs）在SUMO结合反应及其下游效应中发挥关键作用。异常SUMO化修饰可能通过调节蛋白质稳定性、活性和定位，参与多种疾病的发病机制。
2. Key features of SUMOylation
SUMO化修饰与乙酰化和磷酸化等小基团修饰不同，它涉及整个SUMO蛋白的共价连接，主要起调节作用，作为一种可逆的分子开关。SUMO化修饰与泛素化协同作用，靶蛋白先被SUMO标记，随后SUMO本身被泛素化，导致靶蛋白的蛋白酶体降解。SUMO化修饰具有序列特异性，可结合多种共有基序，包括经典基序ΨKXE/D（其中Ψ代表疏水氨基酸，K为赖氨酸，X为任意氨基酸，E/D为谷氨酸或天冬氨酸），以及反向基序、磷酸化依赖的SUMO化修饰基序（Phosphorylation dependent SUMOylation motif, PDSM）、疏水SUMO化共有基序和负电荷氨基酸依赖的SUMO化修饰基序（Negatively charged amino-acid dependent SUMOylation motif, NDSM）。SUMO化修饰可通过争夺相同的赖氨酸残基与泛素化竞争，从而保护蛋白质免于降解。SUMO-2/3能在靶蛋白上形成多聚链，进一步促进蛋白质稳定性。SUMO化修饰在多种常见疾病中发挥关键作用，其稳定化效应既可加剧疾病进展，也可提供保护作用。
3. SUMOylation and protein stability
SUMO化修饰可调节蛋白质稳定性和相互作用。例如，Ran GTP酶激活蛋白（Ran GTPase-activating protein, RanGAP1）需SUMO-1介导的SUMO化修饰才能与核孔复合体相关蛋白RanBP2结合；而SUMO化也可破坏蛋白质-蛋白质相互作用。SUMO化修饰对蛋白质稳定性和相互作用的影响高度依赖于靶蛋白。
3.1. SUMOylation increases tau protein stability in progressive supranuclear palsy
在进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）中，SUMO-1与N端截短的tau纤维结合，选择性促进截短tau的寡聚化和积累，竞争性抑制泛素化，阻止蛋白酶体降解，从而加剧tau聚集和神经原纤维缠结的形成。相反，SUMO-2/3介导的tau蛋白SUMO化修饰通过形成多聚SUMO链促进泛素化介导的清除，三基序蛋白（Tripartite motif, TRIM-11）作为E3连接酶促进这一过程，在tau病变小鼠模型中减轻神经炎症和神经元丢失。
3.2. SUMOylation regulates Aβ clearance in Alzheimer's disease models
在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中，SUMO-1在Lys
501位点对β-分泌酶（BACE1）进行SUMO化修饰，增强其稳定性和蛋白酶活性，同时竞争性抑制泛素化和磷酸化，导致β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积增加。在APP/PS1过表达小鼠模型中，APP积累导致SUMO化BACE1增加，而磷酸化和泛素化BACE1减少。此外，SUMO-1还能间接调节Aβ清除，而非直接改变淀粉样蛋白产生。SUMO-1过表达小鼠模型中，突触结合蛋白-1（Synaptotagmin-1）的SUMO化修饰失调与年龄依赖的突触传递下降和认知缺陷相关。
3.3. SUMOylation modulates biomolecular condensates
SUMO化修饰直接参与生物分子凝聚体的分解。多聚SUMO-2/3链可招募SUMO靶向泛素连接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligases, STubLs），如环指蛋白4（Ring Finger Protein 4, RNF4），促进靶蛋白的泛素化和降解。在肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）中，应激颗粒（Stress granules, SG）的SUMO化修饰受损导致其分解失败，而高SUMO化修饰可减轻C9orf72果蝇模型中的神经退行性变。
3.4. SUMOylation regulates the clearance of mis-folded proteins in spinocerebellar ataxias neurons
在脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellar ataxias, SCAs）中，SUMO-2/3介导的SUMO化修饰促进错误折叠蛋白（如polyQ-ataxin 1/7）的泛素化清除。早幼粒细胞白血病蛋白（Promyelocytic leukemia protein, PML）作为关键调节因子，在SUMO-2/3缺陷细胞中无法介导泛素化清除。PML缺陷小鼠在脊髓小脑性共济失调1型（Spinocerebellar Ataxia Type 1, SCA1）模型中表现出运动障碍加重和蛋白质聚集体积累。在脊髓小脑性共济失调7型（Spinocerebellar ataxia 7, SCA7）小鼠和患者中，SUMO-2/3与polyQ-ATX7共定位，异常积累。
3.5. SUMOylation regulates neuronal survival in Parkinson's disease
在帕金森病（Parkinson's disease, PD）模型中，过表达SUMO E2结合酶UBC9可保护多巴胺能神经元免受MPTP和α-突触核蛋白预形成纤维（Pre-formed fibrils, PFF）诱导的毒性。SUMO-1介导的α-突触核蛋白SUMO化修饰通过泛素化途径而非溶酶体途径促进其清除，尽管SUMO化增加了蛋白质溶解度并延迟清除，但可防止病理性聚集。
4. SUMOylation and protein activity
SUMO化修饰可直接增强靶蛋白的活性，异常SUMO化修饰与多种神经系统疾病相关。
4.1. De-SUMOylation attenuates senescence in Alzheimer's disease model
在AD中，SUMO-1对p53的SUMO化修饰增强其转录活性，促进Ser
15位点磷酸化，介导神经元衰老。SUMO化抑制剂银杏酸（Ginkgolic acid）可减轻p53 SUMO化诱导的衰老表型，但其作用可能涉及其他PTM通路。
4.2. Ischemic stress protection via SUMOylation
脑缺血后，全局SUMO化修饰显著上调。过表达UBC9的转基因小鼠对缺血损伤具有更高耐受性。SUMO-2/3对膜联蛋白A1（Annexin-A1, ANXA1）的SUMO化修饰抑制核因子κB（NF-κB）激活和促炎细胞因子产生，促进抗炎细胞因子转化生长因子-β（TGF-β）释放，改善小鼠大脑中动脉闭塞（Middle cerebral artery occlusion, MCAO）后的运动协调缺陷。
4.3. SUMOylation promotes autophagic clearance of α-synuclein in Parkinson's disease
在PD中，SUMO化修饰促进α-突触核蛋白的自噬介导清除。抑制SUMO化减缓了PD酵母模型的生长率并增加细胞包涵体。Ser
129位点的磷酸化可抑制SUMO化，补偿性促进清除，揭示两种修饰间的功能互作。
4.4. Global de-SUMOylation ameliorates demyelination in Multiple Sclerosis
SUMO抑制剂TAK-981通过抑制SUMO-E1酶，在少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cells, OPC）中促进髓鞘生成，上调转录因子Sox10和Myrf。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalitis, EAE）脱髓鞘小鼠模型中，TAK-981治疗增加髓鞘再生和成熟少突胶质细胞数量，降低病理严重性。此外，星形胶质细胞中的SUMO化修饰调节神经元树突形态，通过释放细胞外小泡（Small extracellular vesicles, sEVs）影响神经元蛋白合成。
4.5. SUMOylation is dynamically regulated by aging
在小鼠脑中，SUMO-1和SUMO-2/3修饰蛋白水平在6月龄达到峰值，随后在18月龄下降。老年小鼠（25月龄）海马中游离SUMO-3水平升高，与学习和记忆缺陷相关，可能因关键蛋白失去SUMO-3修饰而导致加速降解。在5XFAD AD小鼠模型中，正常衰老导致SUMO-1结合蛋白水平显著下降，尤其涉及RNA加工的蛋白，表明SUMO化修饰在维持老化神经元核稳态和RNA代谢中的作用。
5. SUMOylation and protein translocation
SUMO化修饰可改变靶蛋白的亚细胞定位，从而影响其功能。例如，信号转导与转录激活因子5（STAT5）的SUMO化修饰抑制其磷酸化，阻止核转位，使蛋白失活。这种效应与ALS等神经退行性疾病相关。
5.1. SUMOylation reduces pathological aggregation in Amyotrophic Lateral Sclerosis neurons
在ALS中，TAR DNA结合蛋白43（Transactive response DNA-binding protein-43, TDP-43）在氧化应激下被SUMO-2在Lys
408位点SUMO化修饰，阻止其细胞质积累并保留在细胞核内。TDP-43被招募至PML核体后，SUMO化修饰增强，通过STubL RNF4触发泛素化介导的清除，减少病理性聚集。氧化应激诱导的SUMO化修饰增加TDP-43溶解度，防止毒性聚集体形成。
5.2. Mis-localized SUMO-mGluR7 promotes Huntington's disease pathology
在亨廷顿病（Huntington's disease, HD）中，代谢型谷氨酸受体7（Metabotropic Glutamate receptor 7, mGluR7）的内化减少，SUMO E3连接酶PIAS1的沉默可挽救这一表型。SUMO-1介导的mGluR7 SUO化修饰导致其滞留于细胞表面，破坏下游谷氨酸能信号传导，减少SUMO化修饰可能成为治疗策略。
5.3. SUMOylation inhibition reduces angiogenesis in glioblastoma
在胶质母细胞瘤中，异质性核糖核蛋白A2/B1（Heterogeneous nuclear ribonuclear-protein A2/B1, hnRNP A2/B1）的SUMO化修饰导致其细胞质转位并抑制肿瘤抑制因子miR-204-3P。SUMO抑制剂TAK-981通过抑制hnRNP A2/B1转位，恢复miR-204-3P表达，抑制肿瘤生长和血管生成。
6. SUMOylation and mitochondrial dynamics
SUMO化修饰调节线粒体动力学，涉及动力相关蛋白1（Dynamin-related protein 1, Drp1）和视神经萎缩蛋白1（Optic Atrophy 1, Opa1）。
6.1. SUMOylation regulates mitochondrial fission in PD
在PD中，SUMO-1对Drp1的修饰抑制其溶酶体降解，而SENP3介导的SUMO-2/3去SUMO化使Drp1与线粒体分裂因子（Mitochondrial fission factor, Mff）相互作用，促进线粒体分裂和神经元凋亡。抑制SENP3增加SUMO-2/3结合和Opa1水平，减少Drp1，防止活性氧产生、线粒体分裂和细胞死亡。
6.2. SUMOylation propagates mitochondrial dysfunction in AD
在AD体外模型中，Aβ
1-42降低全局SUMO化修饰水平，同时减少SENP3、PIAS1和SAE2水平。Aβ积累降低线粒体分裂蛋白Drp1和Mff水平，但增加裂解的caspase-3，该效应可被SENP3敲低减弱。Aβ诱导的去SUMO化改变线粒体动力学，促进caspase-3激活和神经退行性变。
7. Conclusion
SUMO化修饰是蛋白质功能的多能调节因子，影响蛋白质稳定性、活性、定位和线粒体动力学，在多种神经系统疾病中发挥双重作用。SUMO抑制剂TAK-981在胶质母细胞瘤临床前模型中显示疗效，但尚无针对神经退行性疾病的临床试验。由于SUMO化修饰对正常神经元生理至关重要，全局抑制剂可能产生不良副作用。靶向E3连接酶因其底物特异性而具有治疗潜力，但能否在不干扰基础SUMO依赖性过程的前提下实现疗效仍需确定。
