创伤性脑静脉窦血栓形成后抗凝治疗及其预后：一项回顾性队列研究

《Journal of Neurosurgical Anesthesiology》：Anticoagulation and Outcomes After Traumatic Cerebral Venous Sinus Thrombosis: A Retrospective Cohort Study

　　

背景：创伤性脑静脉窦血栓形成（traumatic cerebral venous sinus thrombosis, tCVST）可能使创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）的病情复杂化，但其抗凝治疗实践目前仍缺乏明确规范。研究人员旨在探究tCVST患者的抗凝治疗实践、早期并发症以及与静脉再通相关的因素。方法：研究人员于2012年至2023年间在2个一级创伤中心开展了一项回顾性队列研究，纳入收治于重症监护病房（intensive care unit, ICU）的TBI患者。从病历中提取创伤资料、tCVST特征、抗凝治疗实践、出血并发症、静脉梗死及再通相关数据。采用多变量Logistic回归分析识别再通预测因素。结果：在91例合并tCVST的TBI患者（占ICU收治TBI患者的1.7%）中，抗凝治疗实践呈现高度异质性。14例患者（15.4%）接受保守治疗（无抗凝或仅预防性抗凝），其余患者（77/91，84.6%）接受中等剂量或治疗剂量抗凝，其中于TBI后7天内启动者53例（58.2%），7天后启动者24例（26.4%）。抗凝期间新发或加重颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）见于9/91例（9.9%）患者，且与启动时机无关；tCVST相关性静脉梗死仅见于1/91例（1.1%）患者。在91例中存活出院的79例（86.8%）患者中，59/79例（74.7%）实现完全或部分再通。多变量分析显示，早期抗凝与再通无显著相关性（比值比[odds ratio, OR]=0.64，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.12-3.07，P=0.6）；仅tCVST特征包括初始部分窦腔阻塞（OR=7.12，95% CI：1.41-49.25，P=0.03）和凹陷性颅骨骨折的存在（OR=0.07，95% CI：0.01-0.53，P=0.02）与再通相关。结论：早期抗凝与继发性ICH或tCVST再通无显著相关性，尽管统计效能不足和残余混杂可能影响这些发现。亟需更大规模的前瞻性研究加以验证。

## 研究背景与问题提出

创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）可导致颅内血管并发症，其中创伤性脑静脉窦血栓形成（traumatic cerebral venous sinus thrombosis, tCVST）随着CT静脉造影（CT venography）的广泛应用而被越来越多的识别。与非创伤性脑静脉窦血栓形成（多由获得性或先天性高凝状态引起）不同，tCVST通常源于硬膜外血肿或颅骨骨折片对静脉窦的外源性压迫。因此，尽管tCVST在总体TBI人群中的患病率较低（约0.3%），但在高危亚群中这一比例可高达约25%。对于非创伤性静脉窦血栓形成，及时的抗凝治疗已被视为管理的基石，但tCVST的抗凝治疗实践却证据匮乏。特别是在TBI早期，治疗性抗凝可能加重颅内出血性损伤或干扰紧急手术，其风险-收益平衡尚不明确。现有数据仅限于小样本回顾性单中心研究，抗凝策略异质性大，从保守策略（无抗凝或仅预防性抗凝）、中等剂量（约治疗剂量的50%）到治疗剂量方案均有报道。从预防性抗凝升级至治疗性抗凝的最佳时间亦不确定，尽管观察性数据提示7天的延迟可能是安全的。此外，抗凝与临床重要结局（如死亡率或静脉窦再通）之间的关系仍未解决，既往研究结果相互矛盾。

基于此，研究人员在法国阿尔卑斯山北部区域创伤系统的2个一级创伤中心开展了一项回顾性研究，旨在探究：（1）TBI合并tCVST患者的抗凝治疗实践；（2）不同抗凝方式相关的早期并发症（抗凝治疗相关或tCVST本身相关）；（3）与静脉窦再通相关的因素。研究人员假设抗凝实践将呈现异质性，并且延迟至TBI后7天以上超过预防剂量的抗凝与出血并发症减少相关，而早期抗凝则与出院时静脉窦再通相关。

## 研究设计与关键技术方法

本研究为回顾性队列研究，样本来源于2012年至2023年间法国阿尔卑斯山北部2个一级创伤中心（格勒诺布尔大学医院和安纳西总医院）的3个ICU。纳入标准为年龄≥18岁、因TBI入住ICU且合并tCVST的患者，排除了仅有静脉窦外压而无腔内血栓的患者。研究遵循STROBE报告指南。抗凝治疗根据方案（预防性、中等剂量或治疗剂量，基于药物类型和剂量）及TBI后启动时间进行分类：保守组（无抗凝或仅预防性抗凝）、早期组（7天内启动中等剂量或治疗剂量抗凝）和晚期组（7天后启动）。主要结局为TBI后28天内各预设时间点的抗凝方案分布；次要结局包括抗凝相关ICH和严重颅外出血、tCVST相关静脉梗死发生率，以及存活者出院时的tCVST再通情况。再通评估通过比较出院前最接近的CT静脉造影与初始诊断影像进行判断。统计学分析采用Kruskal-Wallis检验、Fisher精确检验或Pearson χ²检验进行组间比较，并通过多变量Logistic回归分析再通的独立预测因素，采用方差膨胀因子评估多重共线性，Hosmer-Lemeshow检验评估模型校准度，C统计量评估区分度。

## 研究结果

### 人群特征

研究期间共识别91例合并tCVST的TBI患者，占ICU收治TBI患者的1.7%（95% CI：1.4%-2.1%）。中位年龄48岁，男性占78.0%。损伤机制以坠落（48.3%）和交通事故（28.6%）为主。初始格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale, GCS）评分中位数为12分。所有患者均未既往接受抗凝治疗。保守组患者初始病情更重，院前插管和渗透治疗使用率更高，ICU死亡率和医院死亡率均显著高于早期抗凝组。

### tCVST诊断与初始特征

tCVST主要诊断于TBI后早期（≤24小时）控制性脑CT联合CT静脉造影（49.5%）或入院时全身CT扫描（19.8%）。创伤至tCVST诊断的中位时间为1天。受累部位以横窦（38.5%）和乙状窦（51.6%）为主，71.4%存在向邻近窦的连续扩展。初始流出梗阻类型：部分窦腔血栓形成占56.0%，完全窦腔血栓形成占44.0%。

### 抗凝治疗实践

抗凝模式呈高度异质性。TBI后抗凝启动的中位时间：预防性方案为2天，中等剂量方案为4天，治疗剂量方案为9天。75.8%（69/91）的患者接受治疗剂量抗凝，其中22例后续由肠外抗凝转为口服抗凝（中位转换时间27天）：10例转为维生素K拮抗剂，12例转为直接口服抗凝药（direct-acting oral anticoagulants, DOAC）。随时间推移，低分子肝素和普通肝素的使用有所波动，而DOAC的使用自2020年起增加。

### 抗凝相关临床结局

28天内，9例（9.9%）患者在中等剂量或治疗剂量抗凝期间出现新发（n=7）或加重（n=2）ICH，中位发生时间为TBI后11天，早期组与晚期组发生率相似。未报告严重颅外出血事件。tCVST相关静脉梗死仅1例（1.1%），该患者虽自第1天起接受预防性抗凝，仍于TBI后2天发生后颅窝大面积出血性静脉梗死。

### 出院时tCVST再通

存活者中，74.7%（59/79）实现完全或部分再通，各抗凝组再通率相似。多变量分析显示，仅初始部分血栓形成与再通独立相关（OR=7.12，95% CI：1.41-49.25，P=0.03），而凹陷性颅骨骨折的存在与再通风险降低相关（OR=0.07，95% CI：0.01-0.53，P=0.02）。早期抗凝（对比晚期或保守抗凝）与出院时任何程度再通无显著相关性（OR=0.64，95% CI：0.12-3.07，P=0.6）。

## 讨论与结论

本研究为TBI合并tCVST这一罕见血管并发症提供了相对大样本的多中心数据。保守组死亡率显著较高，但敏感性分析排除4例姑息性入院患者后，各组ICU死亡率趋于一致，提示选择偏倚的影响。既往关于tCVST患者死亡率超额报告不一致，抗凝与生存关联的研究结果亦相互矛盾。

在出血并发症方面，本研究观察到的抗凝相关ICH发生率（9%）与既往单中心研究相近，但未发现早期（<7天）与晚期（≥7天）启动超过预防剂量抗凝在继发性ICH发生率上的显著差异。近期有观点提出中等剂量抗凝（约治疗剂量的50%）可能足以限制血栓扩展而不增加颅内创伤损伤恶化风险，但本研究中9例抗凝期间ICH患者有3例（33%）正接受中等剂量方案，对此观点形成一定挑战。

静脉梗死的低发生率（1.1%）是本研究的另一重要发现，这与部分单中心队列报告一致，但与Netteland等报道的18%形成鲜明对比——后者中线或双侧窦血栓形成与更高并发症风险和死亡率相关。与研究者假设相反，早期超过预防剂量的抗凝与存活者出院时静脉窦再通无显著关联。既往研究亦普遍未观察到抗凝治疗与tCVST再通的关联，即便有之，观察性研究也无法确立因果性。本队列中，完全或部分再通仅与初始血栓形成严重程度（即流出梗阻程度）和持续性外源性静脉窦压迫（如凹陷性颅骨骨折）相关。

研究存在诸多局限性：回顾性设计、样本量有限导致统计效能不足，抗凝实践与继发性ICH或静脉窦再通的关联可能受残余混杂影响；缺乏标准化诊断指南可能导致tCVST真实患病率被低估并引入选择偏倚；长期结局数据缺失。

研究结论指出：在tCVST患者中观察到异质性的抗凝治疗实践，不同抗凝方案间的继发性ICH和tCVST再通率相似。研究的异质性和方法学局限性限制了结论的外推性，尚无法在急性ICU阶段就最佳抗凝时机或剂量提供确定性指导。因此，需要类似非创伤性脑静脉窦血栓研究中开展的大规模多中心前瞻性队列研究，以明确TBI合并tCVST患者的最佳抗凝策略、相关并发症及长期预后。