氯胺酮诱导的神经毒性中谷氨酸能和GABA能信号传导的变化：芒果苷可缓解大鼠颞额叶皮层中的神经化学、氧化应激及星形胶质细胞功能紊乱

《Behavioral and Brain Functions》：Alterations in glutamatergic and GABAergic signaling in ketamine-induced neurotoxicity: mangiferin mitigates neurochemical, oxidative, and astrocytic dysregulation in the rat temporal–frontal cortex

　　

摘要

背景

氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂，它会导致异常的兴奋性-抑制性神经传递以及氧化性神经毒性，这些现象与精神分裂症中的认知功能障碍相似。本研究探讨了强效抗氧化黄酮类多酚——芒果苷在改善因氯胺酮处理而产生的大鼠神经递质水平、减轻氧化应激及胶质细胞变化方面的潜力。

方法

雄性Wistar大鼠首先被给予氯胺酮（50毫克/千克，腹腔注射，持续7天）以诱发兴奋性毒性，随后再接受14天的治疗，治疗药物为芒果苷（25、50或75毫克/千克，口服）或利培酮（2毫克/千克，腹腔注射）。研究通过莫里斯水迷宫、Y迷宫、开放场地试验以及新物体识别测试来评估大鼠的行为表现。同时，在前额叶皮层、海马体及颞叶皮层中检测谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺以及乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性。细胞病理学方面则通过常规染色和组织化学方法检测胶质纤维酸性蛋白（GFAP）以及核因子红素2相关因子2（Nrf2）的表达情况。

结果

氯胺酮导致了严重的认知功能缺陷、过度活动、类似焦虑的行为表现，同时还降低了皮质中的GABA和谷氨酸水平，增加了多巴胺含量，并提升了AChE的活性——这些变化都表明存在兴奋性-抑制性失衡以及胆碱能系统紊乱。芒果苷能够以剂量依赖的方式提升大鼠的空间学习能力、工作记忆、识别记忆能力，并使它们的活动行为恢复正常，较高剂量甚至能让其表现接近正常水平。从神经化学角度来看，芒果苷将GABA和谷氨酸的水平恢复到正常值，同时降低了多巴胺和AChE的过度活性。组织学检查显示，大鼠的皮质细胞结构保持完整，神经元损失和空泡化现象也有所减少。值得注意的是，芒果苷还能逆转氯胺酮引发的星形胶质细胞增生（降低了GFAP的免疫反应性），并增加核内Nrf2的表达，这说明机体的内源性抗氧化防御机制得到了激活。

结论

芒果苷通过恢复神经递质的平衡、增强机体的氧化还原耐受力以及调节星形胶质细胞的活性，对氯胺酮引发的兴奋性毒性具有显著的神经保护作用。这些多方面的作用凸显了它在治疗与氧化应激及胶质细胞功能障碍相关的神经精神疾病方面的潜在价值。