从悖论到目标：IFN-β劫持MEK信号通路，促使结直肠癌细胞呈现逃避死亡的休眠表型

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：From paradox to target: IFN-β hijacks MEK signaling to drive a cell death-evading dormant phenotype in colorectal cancer

　　

摘要

背景

结直肠癌的高临床复发率源于部分肿瘤细胞能够逃避治疗引发的死亡，通过进入休眠状态存活下来。虽然休眠状态是已知的耐药机制，但调控这一“静息储备库”及其相关弱点的分子机制仍不明确，这限制了消除这些休眠细胞的策略发展。

方法

我们基于对约69,000个单细胞的非负矩阵分解分析，开发出了针对COAD的休眠评分系统CADS，以此在单细胞层面识别和量化休眠亚群。从机制上讲，我们通过GFP-p27K休眠报告系统、空间转录组学以及CRISPR/Cas9介导的Ifnar1基因敲低实验，验证了IFN-β/cDC1轴及其下游MEK/ERK通路的作用。最后，在原位结直肠癌小鼠模型中评估了抗PD-1疗法与MEK抑制剂（曲美替尼）联合使用的协同效应。

结果

CADS成功识别出了结直肠癌中一种独特的休眠亚群，这类细胞具有严重的G0/G1期停滞、更强的干细胞特性以及多重药物耐药性。我们发现了一种新的逃逸机制，即肿瘤细胞劫持IFN-β信号通路来实现这一目的。通常认为IFN-β信号具有抗增殖作用，但存活的肿瘤细胞会利用它进入深度休眠状态。这种表型形成了一个生物储备库，加剧肿瘤内的异质性，并通过赋予对常规细胞毒性疗法的耐药性，导致结直肠癌复发。有趣的是，有效的抗PD-1疗法反而会通过强化的IFN-β-常规1型树突状细胞(cDC1)轴，增加这类休眠细胞的数量。从机制上看，IFN-β诱导的休眠依赖于MEK/ERK通路的活性，该通路在抑制细胞凋亡的同时维持细胞存活。这就形成了一种合成致死性弱点：MEK抑制剂（如曲美替尼）可与IFN-β协同作用，使休眠细胞重新对细胞凋亡敏感。因此，将曲美替尼与抗PD-1疗法结合使用，可克服这一逃逸机制，消除休眠亚群，重塑免疫微环境，并在临床前模型中展现出强大的协同疗效。

结论

我们的研究重新定义了免疫与细胞死亡之间的矛盾关系，揭示了肿瘤如何利用IFN-β逃避治疗。我们提出CADS作为一种转化型生物标志物，用于识别依赖该信号通路的肿瘤，并验证了一种基于机制的联合疗法，该疗法能针对性地解决与休眠状态相关的耐药问题，为改善结直肠癌的治疗效果提供了有希望的策略。