HES1抑制通过靶向肺腺癌中的癌症干细胞，克服CDK4/6抑制剂耐药性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：HES1 inhibition overcomes CDK4/6 inhibitor resistance by targeting cancer stemness in lung adenocarcinoma

　　

摘要

背景

CDK4基因突变在肺腺癌中较为常见，但近期临床试验显示，CDK4/6抑制剂的治疗效果并不理想。CDK4/6抑制剂耐药机制尚未被完全阐明。

方法

研究了从患者身上提取的类器官和细胞系对CDK4/6抑制剂的敏感性。通过体外和体内实验探讨与干细胞特性相关的药物耐药机制。同时筛选小分子库，寻找能够增强CDK4/6抑制剂疗效的潜在治疗药物。

结果

CDK4/6抑制剂能够抑制肺腺癌患者来源的类器官和细胞系的生长，其耐药性与HES1基因过表达有关。我们发现HES1通过磷酸化转录因子STAT3来上调SOX9，从而在促进癌细胞干细胞特性方面起着关键作用。抑制HES1可阻碍肺癌球状细胞的形成，降低干细胞标志物的表达，并提高这些球状细胞对CDK4/6抑制剂帕博西尼的敏感性。敲低SOX9可重现抑制HES1的功能效应，进一步证实了SOX9作为下游效应因子在调控肺癌细胞干细胞特性中的作用。小分子筛选结果显示VR23是一种有效的HES1抑制剂，它在体外和体内都能与帕博西尼协同抑制肺癌生长及患者来源的类器官。此外，pSTAT3抑制剂纳巴布卡辛也能与帕博西尼产生协同作用，这进一步证明了HES1-pSTAT3-SOX9通路在增强CDK4/6抑制剂疗效方面的作用。

结论

我们的研究揭示了一条信号通路，即肺腺癌通过HES1调控干细胞特性和肿瘤发生，而VR23或纳巴布卡辛针对这一通路的干预为CDK4/6抑制剂联合疗法的进一步临床前研究提供了依据。