通过TALE引导的甲基转移酶实现可编程的老化相关线粒体DNA 5-甲基胞嘧啶修饰

《Cell Communication and Signaling》：Programmable aging function-related mitochondrial DNA 5-methylcytosine (m5C) modification with a TALE-directed methyltransferase

　　

摘要

线粒体表观遗传编辑为调控导致疾病的线粒体基因提供了一种潜在策略，同时不会改变原有的DNA序列。在本研究中，我们介绍了MEE，这是一种线粒体表观遗传编辑工具，由靶向线粒体的TALE模块与Dnmt3A和Dnmt3L甲基转移酶融合而成。在测试条件下，MEE能够高效地实现细胞线粒体DNA中的位点特异性5mC甲基化，且几乎没有检测到脱靶效应。MEE在C12191 (H)位点的甲基化率超过53%，这一变化使得人类细胞中稳态下的MT-ND5 mRNA水平下降了约95%。值得注意的是，MEE在体内使与衰老相关的C11168 (H)位点的甲基化率增加了11.76%，从而导致目标脑区域中MT-ND4的表达减少，同时小鼠血浆中的t-Tau和NFL水平也发生改变。这些研究结果表明，MEE是一种用于精确操控线粒体DNA表观遗传结构的工具，可帮助研究人员探究特定的5mC修饰，并了解线粒体DNA甲基化在衰老相关疾病中的作用。