精子表面蛋白二硫键异构酶ERp57对哺乳动物的受精过程至关重要，但其功能并不依赖于IZUMO1

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Sperm surface protein disulfide isomerase ERp57 is crucial for mammalian fertilization but functions independently of IZUMO1

　　

摘要

背景

人类受精需要精子与卵子膜融合形成二倍体受精卵，这一过程始于精子中的IZUMO1蛋白与卵子中的JUNO蛋白介导的黏附作用。现有模型认为，IZUMO1在与JUNO相互作用后会二聚化，这一过程可能由蛋白质二硫键异构酶触发。有研究提出蛋白质二硫键异构酶ERp57是促使IZUMO1二聚化的关键，这一机制在病毒入侵过程中也有类似表现，但目前尚缺乏直接证据。

方法

我们使用ERp57抑制剂对小鼠和人类的体外受精过程进行了研究，以确认ERp57在哺乳动物受精过程中的重要性。此外，本研究还构建了精子特异性的ERp57条件性基因敲除小鼠模型，并进行了体内和体外受精实验。同时，我们开发了包括动态光散射和基于荧光的解离测定在内的生物物理分析方法，用于研究ERp57与IZUMO1之间的相互作用，还通过结构建模进一步验证了二者之间的相互作用关系。

结果

研究显示，ERp57对哺乳动物受精至关重要，但并未发现其与IZUMO1存在直接相互作用。抑制ERp57功能会显著降低人类和小鼠的体外受精成功率，而ERp57基因被条件性敲除的雄性小鼠在体内和体外环境下均表现出严重的生育能力下降。顶体反应发生后，ERp57会定位于人类精子的赤道段，这表明它可能在配子相互作用中发挥作用。不过，缺乏ERp57的精子无法在卵周空间聚集，这说明它的功能可能发生在膜融合之前。此外，ERp57既不会促进IZUMO1的二聚化，也不会帮助IZUMO1-JUNO复合物解离。结构建模也预测ERp57与IZUMO1之间不存在显著相互作用，这一结果与实验数据一致。

结论

这些研究结果表明ERp57对哺乳动物受精起着关键作用，但颠覆了此前关于其在配子膜融合过程中作用的传统认知。我们的研究为这一基础过程提供了新的机制见解，有助于重新审视并完善现有的相关理论。通过解决该领域长期存在的难题，我们的工作为寻找难以捉摸的人类精子-卵子融合因子开辟了新的研究方向。