SMPD3通过双重自分泌-旁分泌作用抑制少突胶质瘤的生长

《Communications Biology》：SMPD3 suppresses oligodendroglioma growth via dual autocrine-paracrine roles

　　

摘要

少突胶质瘤是一种生长缓慢且生物学特性不明确的肿瘤。在本研究中，我们发现编码中性鞘磷脂酶2的SMPD3可通过细胞外囊泡的产生以及自分泌/旁分泌信号通路发挥负调控作用，从而抑制少突胶质瘤的进展。在少突胶质瘤及低级别胶质瘤患者中，SMPD3的高表达与更长的生存期相关。在从患者身上提取的BT54和BT88细胞中敲低SMPD3后，细胞的增殖能力会增加，BT88细胞在脑类器官中的侵袭能力也会增强，同时在小鼠异种移植模型和鸡胚CAM实验中，BT88细胞引发的肿瘤生长速度也会加快。患者的肿瘤中存在异常的非肿瘤性胶质细胞增殖现象，且肿瘤相关的少突胶质细胞具有富含核糖体的转录特征。与之相应的是，由少突胶质瘤产生的、富含核糖体蛋白的细胞外囊泡能够抑制星形胶质细胞的增殖。通过药物抑制nSMase2（GW4869）或核糖体合成相关基因（Rbin1、二氮杂硼烷），虽然会降低蛋白质合成，但反而会促进少突胶质瘤细胞的增殖。阻断细胞外囊泡的生成会加强核糖体抑制效应，而外源性的细胞外囊泡则可以减弱这种效应。因此，由SMPD3介导的细胞外囊泡信号传导与核糖体应激机制共同作用于调节少突胶质瘤细胞的增殖，这表明SMPD3既是重要的调控因子，也是潜在的治疗靶点。