两个脑小血管病人群（CAA与CADASIL）中偶发扩散加权成像(DWI)阳性病灶的患病率、分布及其与临床变量的关系

《Neurology》：Incidental DWI-Positive Lesions in 2 Cohorts of CAA and CADASIL: Prevalence, Distribution, and Associations With Clinical Variables

　　

背景与目的：偶发扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信号病灶被认为是脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）的新兴影像标志物。为进一步明确其在SVD中的作用，研究人员旨在描述两种不同SVD——脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA，符合改良Boston标准）与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL，经基因或皮肤活检确诊）——在高分辨率DWI上的偶发DWI阳性病灶患病率；并在各SVD类型中评估其分布及与临床变量的关联。 方法：采用荷兰和德国两家医院的前瞻性队列数据（CAA来自BIONIC研究，CADASIL来自VASCAMY研究）。排除发病≤3个月的卒中患者。纳入CAA患者基线3T高分辨率MRI及CADASIL患者基线、18个月和36个月MRI。所有SVD MRI标志物按STRIVE?2标准判读。在患者组内行单变量分析探索心血管危险因素、MRI标志物与偶发DWI阳性病灶的关联，多元回归分析体液生物标志物与偶发DWI阳性病灶的关联。 结果：CAA组43例（平均年龄71±6岁，44%女性），CADASIL组75例（平均年龄53±9.9岁，62%女性）。横断面显示CAA中偶发DWI阳性病灶检出率24/43（56%［95% CI 41%–70%］），CADASIL中为16/75（21%［95% CI 14%–32%］）。CAA中65%病灶位于皮层，CADASIL中95%位于皮质下白质或灰质。CAA患者中DWI阳性病灶与血清及脑脊液神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）升高显著相关，与其他脑脊液、MRI标志物或心血管危险因素无关；CADASIL患者中DWI阳性病灶与血清NfL升高、白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）体积增大及腔隙存在显著相关。 讨论：CAA与CADASIL中偶发DWI阳性病灶患病率较高，具疾病特异性分布，并与血清、脑脊液及MRI生物标志物相关联，提示其为SVD的特征性表现，未来应探讨其预后价值。

论文解读——《Neurology》发表研究：CAA与CADASIL中偶发DWI阳性病灶的患病率、分布及临床关联

研究背景与立题依据

脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是脑内微小血管壁病变，与痴呆及卒中风险增加密切相关，典型磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现包括白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙（lacune）及脑微出血（cerebral microbleed，CMB）。近年扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）上偶发的、通常无症状的小的高信号灶（偶发DWI阳性病灶，incidental DWI-positive lesion，亦称近期皮质微梗死 recent cortical microinfarct，≤5 mm或≤20 mm轴位直径）被认为可能是SVD引起的急性脑微梗死在体标志，STRIVE?2标准已将其列为SVD新兴影像标志物。然而此前对其在典型、经确诊的单纯SVD人群中的患病率、空间分布、与SVD负荷及其他生物标志物的关系尚缺乏系统性高分辨率研究。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA，符合改良Boston标准）以软脑膜及皮层小动脉β?淀粉样蛋白沉积为特征，常伴皮层微梗死；伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL，NOTCH3基因突变确诊）为最常见的遗传性SVD，主要累及穿通小动脉，引起皮质下白质及基底节区腔隙与WMH。二者血管病变部位不同但最终均可致缺血，是研究偶发DWI阳性病灶的理想疾病模型。本研究由Radboudumc（荷兰）与LMU慕尼黑（德国）合作完成，论文发表于Neurology。

主要研究方法概述

研究纳入荷兰Radboudumc BIONIC研究中经改良Boston标准诊断的可能CAA患者43例（排除3个月内症状性颅内出血/梗死及房颤等心源性栓塞可能者）及同期年龄性别匹配对照（CAFE研究）；德国LMU慕尼黑VASCAMY研究中经基因或皮肤活检确诊的CADASIL患者76例（基线可用75例，排除3个月内卒中及糖尿病用药等其他神经疾病）。CAA患者采集单次基线3T高分辨率多壳DWI（1.7 mm各向同性体素），CADASIL患者采集基线及18、36个月随访3T DWI（2.0 mm各向同性体素）。DWI数据经降噪、Gibbs去除、涡流及磁敏感校正后生成b=1000 s/mm²的trace图像及平均扩散系数（mean diffusivity，MD）图。由>7年经验放射科医师盲法手动筛查DWI trace并结合MD、T₁、FLAIR、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）排除伪影及陈旧性病变，按STRIVE?2标准判定偶发DWI阳性病灶，记录体积、部位（皮层/白质/皮质下灰质/脑干/小脑等）并绘制MNI空间分布图。常规SVD标志物（WMH体积、腔隙、微出血数目与分级、皮层表面含铁血黄素沉积 cortical superficial siderosis，cSS、血管周围间隙 perivascular space，PVS、Fazekas评分、CAA?SVD汇总评分）依STRIVE标准独立判读；计算骨架化平均扩散系数峰宽（peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD）。采集血清神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL；CAA用ELLA，CADASIL用Simoa HD?1）及CAA患者脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）NfL、Aβ₄₀、Aβ₄₂、磷酸化tau（phosphorylated tau，p?tau）、总tau（total tau，t?tau）。统计学上行Fisher精确检验、Mann?Whitney U检验及多元线性回归（校正年龄、性别及单变量p<0.05协变量），体液生物标志物取对数处理，显著性水平α=0.05。

研究结果

Cohort Description（队列描述）

最终CAA分析样本43例（男24例，中位年龄71岁），CADASIL分析样本76例（基线75例，男29例，中位年龄53岁）。CAA排除1例大灶皮层DWI高信号考虑非SVD相关；CADASIL排除无MRI或不符合入组条件者，部分随访点因近3个月内卒中亦被排除。

Presence and Characteristics of Incidental DWI-Positive Lesions（偶发DWI阳性病灶的存在与特征）

CAA组中24/43例（56%，95% CI 40%–71%）检出共66个偶发DWI阳性病灶，对照组仅1/29例（3%，p<0.001）。CADASIL组横断面基线16/75例（21%，95% CI 14%–32%）检出，任意时间点27/76例（36%，95% CI 26%–47%）。CAA病灶中位体积0.015 mL（IQR 0.010–0.023）显著小于CADASIL的0.024 mL（IQR 0.016–0.084，p=0.001）。CAA中65%（43/66）病灶位于大脑皮层并符合近期皮质微梗死大小标准（≤5 mm），其余多在叶白质（14/16近皮层）；CADASIL中90%（53/59）病灶位于白质，3个在皮质下灰质，仅1个在皮层。结论：偶发DWI阳性病灶在CAA和CADASIL中均常见，具疾病特异性分布——CAA以皮层微小病灶为主，CADASIL以白质/皮质下灰质病灶为主，且CAA病灶更小。

Associations With Clinical Variables（与临床变量的关联）

CAA患者中，偶发DWI阳性病灶的存在与年龄、性别、教育程度、高血压、糖尿病、高胆固醇、吸烟史、卒中史及常规SVD MRI标志物（WMH体积、腔隙、微出血数目分级、cSS、CAA?SVD评分、PSMD）均无显著单变量关联（敏感性分析排除潜在其他缺血原因后微出血分级及PSMD差异达显著）；CADASIL患者中，偶发DWI阳性病灶的存在与更大WMH体积（p=0.036）及腔隙存在（p=0.002）显著相关，高血压呈边缘相关（p=0.051），与年龄、性别、微出血无关。多元回归显示CAA中偶发DWI阳性病灶与血清NfL（β=0.182，p=0.003）及CSF NfL（β=0.31，p=0.004）独立正相关，与CSF Aβ₄₀、Aβ₄₂、p?tau、t?tau无显著关联，且病灶数与血清/CSF NfL呈正相关（r_s=0.55及0.52，均p≤0.001）；CADASIL中偶发DWI阳性病灶与血清NfL独立正相关（β=0.739，p<0.001），进一步校正WMH体积及腔隙后仍显著，病灶数与血清NfL正相关（r_s=0.45，p<0.001）。结论：偶发DWI阳性病灶反映急性亚临床神经轴索损伤，与SVD活动性相关；其与经典SVD影像标志物（WMH、腔隙）的关联仅见于CADASIL，提示CAA中偶发DWI阳性病灶可能更多受Aβ血管沉积驱动。

讨论与结论总结（翻译浓缩）

研究人员证实CAA中可能CAA（modified Boston criteria）偶发DWI阳性病灶点患病率为56%，CADASIL为21%（横断面）至36%（纵向累积），应用高分辨率DWI可较既往临床扫描检出更高比例。病灶分布具疾病特异性——CAA以皮层（多为近期皮质微梗死）为主，CADASIL以白质/皮质下灰质为主——与各自SVD所累及的血管床相符，支持偶发DWI阳性病灶是SVD特征性表现及共同终末通路。两类SVD中偶发DWI阳性病灶均与血清NfL升高独立相关，提示其可引起可检测的神经轴索损伤并可作为疾病活动性的体液－影像联合指标；CAA中还与CSF NfL相关，但与常规SVD MRI标志物无显著关联，不同于CADASIL中与WMH体积增大及腔隙存在相关。偶发DWI阳性病灶在CAA中或可成为非出血性诊断支持征象，在未来临床试验中可考虑作为影像终点或疾病活动分层标志物。局限性包括单时点CAA MRI可能导致假阴性、CAA未系统排查心源性栓塞、CADASIL使用两台 scanner 及不同弥散方案、样本量限制亚组分析等。综上所述，本研究表明偶发DWI阳性病灶常见于CAA与CADASIL，其部位与大小反映潜在SVD类型，是SVD本身的特征性表现。