《Cancer Treatment Reviews》：Antiangiogenic therapies in gastric cancer: future directions for 2026 and beyond: an UNICANCER gastrointestinal group (UCGI) perspective
抗血管生成治疗已在晚期/转移性胃癌及新辅助治疗中得到广泛研究。抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单克隆抗体雷莫芦单抗（Ramucirumab）是首个获批用于人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性腺癌的抗血管生成药物，目前仍是联合紫杉醇或单药治疗的标准二线方案。其他靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如瑞戈非尼（Regorafenib）和阿帕替尼（Apatinib），均未能在一線治疗中显示生存获益，即使在预处理患者中联合免疫检查点抑制剂（ICI）也仅获得适度改善。阿帕替尼尽管在高加索患者中未显示显著获益，但已在中国获批用于预处理晚期/转移性胃癌患者。剂量限制性毒性及缺乏稳健的患者分层预测性生物标志物，可能是多靶点酪氨酸激酶抑制剂在胃癌中疗效有限的原因。多项主要在中国开展的临床试验提示，新一代抗血管生成药物，特别是同时靶向血管内皮生长因子（VEGF）和程序性死亡受体1（PD-1）或其配体PD-L1的双特异性抗体，可能提供更高疗效并降低毒性。然而，这些初步数据尚待成熟的总生存期（OS）结果及全球人群的临床验证。开发更有效的治疗药物与识别可靠的预测性生物标志物密切相关，后者对于指导患者选择、监测治疗反应以及优化治疗组合与序贯至关重要。尽管已探索多种候选生物标志物，但可靠的预测指标仍有待确立。本综述总结了当前证据，并探讨了抗血管生成药物在胃癌中的未来发展方向。
引言
胃癌（GC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，据GLOBOCAN 2022报告位居第五。大多数患者确诊时已属晚期或转移性阶段，这极大解释了其预后不良。尽管基于生物标志物表达（图1）的靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICI）的广泛应用使一线系统治疗取得显著进展，但转移性GC的预后仍不理想，5年生存率低于20%。这凸显了开发高效二线及后线治疗方案在药物组合和序贯方面的迫切需求。在GC中，血管内皮生长因子（VEGF）及其他促血管生成因子（如血管生成素2（ANGP2）和首款靶向VEGF受体-2（VEGFR2）的人单克隆抗体雷莫芦单抗于2014年4月获批，作为单药或与紫杉醇联合用于晚期/转移性GC的二线治疗。此后，阿帕替尼这一VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂仅在中国获批，用于在预处理晚期GC患者中显示出OS获益。近期，多激酶抑制剂瑞戈非尼在INTEGRATE IIa研究中显示出较安慰剂有统计学意义但适度的OS获益（风险比（HR）=0.68，95%置信区间（CI）0.52-0.90；p=0.006）。然而，抗血管生成药物在较早期阶段或单药治疗中尚未能改善生存，且可靠的预测性生物标志物的识别仍难以实现。尽管如此，对肿瘤微环境（TME）认识的积累、血管生成信号通路的深入理解以及新型抗血管生成药物的出现，有望在未来几年进一步改善GC的管理。
胃癌中的血管生成及可靶向靶点
胃癌中血管生成的分子基础
在胃癌中，血管生成转换是肿瘤进展的关键步骤，促进肿瘤存活、生长和转移。多种机制刺激该过程中的血管生成。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染在GC患者中高度流行，通过环氧合酶-2（COX-2）/前列腺素E
2（PGE
2）和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路增加VEGF表达，从而诱导慢性炎症并促进血管生成。肿瘤缺氧是肿瘤进展的另一主要驱动因素，与肿瘤内异质性共同导致耐药。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α（HIF1-α）稳定并转录上调VEGF-A、血小板衍生生长因子（PDGF）和血管生成素的表达。HIF1-α在胃肿瘤中频繁过表达，并与VEGF上调及不良预后相关。TME也通过多种细胞机制促进血管生成。特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在缺氧条件下分泌VEGF、白细胞介素-8（IL-8）和基质金属蛋白酶，从而增强血管形成。此外，癌症相关成纤维细胞（CAFs）重塑细胞外基质并释放促血管生成介质如成纤维细胞生长因子（FGF）、PDGF以及包括IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在内的炎症细胞因子，放大促血管生成信号。
这些促血管生成信号上调VEGF家族的主要血管生成驱动因子，特别是VEGF-A及其受体VEGFR-2。VEGF亚型与其表达于内皮细胞上的相应酪氨酸激酶受体（即VEGFR-1（Fms样酪氨酸激酶；FLT1）、VEGFR-2（激酶插入结构域受体；KDR）和VEGFR-3（FLT4））结合。配体-受体结合诱导受体二聚化并激活下游信号通路，导致内皮细胞增殖、迁移和存活。VEGF-A过表达与微血管密度增加、分化程度低及预后不良相关。除VEGF外，多种其他信号.webp信号通路维持GC中的血管生成。成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）激活调节内皮增殖和血管成熟；PDGF及其受体促进周细胞募集和血管稳定化；血管生成素（ANGP1和ANGP2）通过TEK（TIE-2）受体调节血管重塑和通透性。促进血管失稳的ANGP2与GC不良预后相关。此外，Ephrin/Eph受体轴、Notch信号、表皮生长因子受体（EGFR）家族和转化生长因子β（TGF-β）也在特定情境下参与血管出芽和重塑。NOTCH通路尤为引人关注，其通过复杂机制在胃癌患者胃干细胞中被激活。Dll4（DLL4）表达与GC患者不良预后相关。靶向DLL/NOTCH通路联合抗VEGF治疗可能代表GC中极具吸引力的治疗策略，DLL4抑制有望增强VEGF阻断效果并克服抗血管生成治疗耐药。
截至目前，临床试验主要评估靶向VEGF/VEGFR-2的策略，使用单克隆抗体单独或与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合。然而，尽管有坚实的生物学依据，抗血管生成治疗在GC中的临床获益迄今仍有限。
晚期胃癌中的抗血管生成药物
单克隆抗体
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGF-A单克隆抗体，2004年获FDA批准用于转移性结直肠癌，此后在多种肿瘤类型中进行了测试。尽管在结直肠癌、肾细胞癌和非小细胞肺癌中联合化疗显示获益，但其在_GL_癌中的疗效有限。在随机III期AVAGAST试验中，贝伐珠单抗联合卡培他滨-顺铂作为一线治疗未能显著改善OS（中位12.1 vs. 10.1个月；HR 0.87，95% CI 0.73–1–03；p=0.10），尽管无进展生存期（PFS）（中位6.7 vs. 5.3个月；HR 0.80，95% CI 0.68–0.93；p=0.0037）和客观缓解率（ORR）（46.0% vs. 37.4%；p=0.0315）均显著改善。AVAGAST研究的亚组分析提示亚洲参与者缺乏疗效，这一早期观察在AVATAR研究中得到确认，该研究在中国患者中未能证明OS获益（HR 1.11，95% CI 0.79–1.56；p=0.56）。由于全球OS获益缺失，贝伐珠单抗未在美国或欧盟获批用于晚期胃癌。
雷莫芦单抗是靶向VEGFR-2的单克隆抗体，在多种肿瘤类型中开发。在胃癌中，基于REGARD和RAINBOW III期试验结果，已成为全球标准二线选择。两项试验均纳入无论HER2表达状态、铂类一线化疗失败后进展的晚期胃癌患者。REGARD试验中，雷莫芦单抗单药较安慰剂改善OS（中位OS 5.2 vs. 3.8个月；HR 0.776，95% CI 0.603–0.998；p=0.047）。RAINBOW结果显示雷莫芦单抗联合紫杉醇较紫杉醇单药改善OS（中位9.6 vs. 7.4个月；HR 0.807；95% CI 0.678–0.962；p=0.017）。RAINBOW东亚患者亚组分析显示ORR、PFS和OS改善，与全球人群结果一致。然而，这些观察在随机III期RAINBOW-Asia研究中未完全得到确认，该研究中雷莫芦单抗-紫杉醇虽增加PFS（HR 0.76，95% CI 0.613–0.955，p=0.0184），但未增加OS（HR 0.96，95% CI 0.771–1.203，p=0.7426）。相反，一线III期RAINFALL研究显示，在转移性HER2阴性胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJC）患者中，雷莫芦单抗联合顺铂及氟嘧啶类化疗较化疗单药未能改善OS或PFS。值得注意的是，RAINFALL研究纳入大量弥漫型组织学患者，该亚型可能对抗血管生成策略反应较差。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKIs）
多种早期候选药物如舒尼替尼（Sunitinib）（VEGFR1–3/PDGFR-α,-β/KIT/FLT3/CSF1R/MET抑制剂）、帕唑帕尼（Pazopanib）（VEGFR1–3/PDGFR-α,-β/KIT/FGFR-3/ITK/FGF-1/SH2B3抑制剂）、索拉非尼（Sorafenib lipid）.pdf 和英立达（Axitinib）（VEGFR1–3/ABL1抑制剂）在II期研究中显示有限疗效且毒性显著，导致其在该领域的开发终止。阿帕替尼和瑞戈非尼是作为单药在预处理晚期GC患者中进行最广泛研究的MKIs。
阿帕替尼（也称YN968D1或rivoceranib）是口服VEGFR-2、KIT、CSF1R、RAF1、VEGFR-1,-3、RET和SRC抑制剂，主要在中国开发和测试。在中国267例患者中进行的III期安慰剂对照试验中，阿帕替尼在至少两线治疗后进展的晚期GC或GEJC患者中显著改善OS。阿帕替尼将中位OS从4.7个月延长至6.5个月（HR 0.71，95% CI，0.54–0.94），p=0.0156；中位PFS从1.8个月提高至2.6个月（HR 0.44，95% CI，0.33–0.60），p<0.001。这些结果促使阿帕替尼在中国获批用于二线化疗后转移性胃癌治疗。然而，全球III期ANGEL研究在高加索亚组中未能证明阿帕替尼较安慰剂有任何OS改善。截至目前，阿帕替尼未在中国以外获得监管批准。
瑞戈非尼是口服多靶点抑制剂，靶点包括VEGFR1–3、KIT、PDGFR-α、-β、FGFR-1、-2、TEK、DDR2、NTRK1、EPHA2、RAF-1、BRAF、MAPK11、FKR、ABL1和CSF1R。两项关键研究证明了瑞戈非尼在难治性GC中的临床获益。II期INTEGRATE试验中，瑞戈非尼较安慰剂显著增加PFS（中位PFS 2.6 vs. 0.9个月；HR 0.40，95% CI 0.28–0.59；p<0.001），但OS获益未达统计学意义，可能由于高交叉率（58%）。III期INTEGRATE IIa试验设计相似，纳入既往接受过ICI和雷莫芦单抗的重度预处理患者。瑞戈非尼改善OS（中位OS 4.5 vs. 4.0个月，HR 0.68，95% CI，0.52–0.90；p=0.006；12个月OS率19% vs. 6%），各亚组获益一致，但亚洲患者未观察到显著效果。多变量分析未发现按地区来源的显著变异性。PFS略有改善（HR 0.53，95% CI，0.40–0.70；p<0.0001）。然而，尽管OS显著改善，临床获益数值上较弱。此外，治疗组间HER2状态不平衡，瑞戈非尼组和安慰剂组HER2阳性肿瘤分别为16%和6%。相反，瑞戈非尼联合化疗的尝试效果较差。PRODIGE 58–UCGI35–REGIRI试验中，瑞戈非尼联合伊立替康较伊立替康单药未改善OS（中位OS 6.3 vs. 8.2个月；HR 1.11，95% CI 0.70–1.74；p=0.66），但毒性明显增加。截至目前，瑞戈非尼仍未获FDA和EMA批准用于胃食管腺癌。
仑伐替尼（Lenvatinib）是口服VEGFR1–3、FGFR1–4、PDGFR-α、RET和KIT抑制剂，首先在剂量递增I期中国研究中作为二线治疗与紫杉酮联合评估。11例晚期GC患者中未观察到剂量限制性毒性（最大耐受剂量16 mg）。中位OS和PFS分别为7.4和4.8个月，ORR为36.4%（4/11），疾病控制率（DCR）为72.7%（8/11）。GC中的临床开发主要集中在其与ICI的联合应用。
呋喹替尼（Fruquintinib）是选择性VEGFR1–3抑制剂，在中国III期FRUTIGA试验中作为二线治疗评估，联合紫杉醇对比安慰剂加紫杉醇用于氟尿嘧啶和铂类含药化疗后进展的晚期GC或GEJC患者。呋喹替尼联合治疗将中位PFS（共同主要终点）从2.7个月延长至5.6个月（HR 0.57；95% CI 0.48–0.68；p<0.0001）。另一共同主要终点未达成，安慰剂加紫杉醇和呋喹替尼加紫杉醇组的中位OS分别为8.4和9.6个月（HR 0.96，95% CI 0.81–1.13；p=0.6064）。鉴于这些阴性结果且缺乏无紫杉醇的对照组，呋喹替尼在中国以外的晚期GC中进一步研究受限。
多项评估抗血管生成药物（特别是贝伐珠单抗、阿帕替尼和瑞戈非尼）的研究提示亚洲与非亚洲GC/GEJC患者治疗结局可能存在差异，尽管这些观察在试验间未完全一致。张等进行的荟萃分析未发现抗血管生成治疗相关结局存在显著种族相关差异。唯一异质性信号见于一线ICI-化疗联合治疗，其在亚洲人群中似乎获益更大。然而，亚洲患者常获得更长生存，这可能归因于多种因素，包括人群筛查项目、D
2淋巴结清扫术的广泛实施，以及对化疗和免疫检查点抑制剂可能存在的更高反应性。但这些差异可能由肿瘤生物学、药物基因组学特征、治疗模式、手术质量和后续治疗线的复杂相互作用驱动，而非单纯种族因素。
抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂用于晚期/转移性胃癌
ICI联合化疗近期已成为PD-L1表达阳性胃癌在转移性和围手术期环境中的标准一线治疗。然而，ICI耐药仍是限制其在晚期/转移性胃癌中疗效的主要挑战。这种耐药可能部分归因于免疫抑制性TME。因此，在ICI为基础的治疗中添加抗血管生成MKI有望获得更优结局。异常血管生成不仅维持肿瘤生长，还在塑造TME中发挥关键多面作用，其特征为缺氧、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞积累，以及树突状细胞成熟受损。此外，VEGF信号已知可上调PD-L1表达，进一步抑制抗肿瘤免疫。因此，对抗VEGF等促血管生成因子可暂时性正常化肿瘤血管、减少缺氧、增强T细胞浸润并恢复有效免疫监视。
仑伐替尼联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在单臂II期EPOC1706试验中评估，该联合方案取得69%的令人印象深刻的ORR。基于这些 promising 结果，III期LEAP-015试验将880例晚期/转移性GC患者随机分配至仑伐替尼加帕博利珠单抗加化疗或化疗单药作为一线治疗。加用仑伐替尼和帕博利珠单抗适度改善PFS（中位7.3 vs. 6.9个月；HR 0.75，95% CI 0.62–0.90；p=0.0012），但未改善PD-L1阳性患者的OS（中位12.6 vs. 12.9个月；HR 0.84，95% CI 0.71–1.00；p=0.024）。仑伐替尼组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）和严重不良事件（SAEs）发生更频繁（≥3级TRAEs：65% vs. 49%；SAEs：51% vs. 32%），毒性死亡也增加（5% vs. <1%）。
瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（Nivolumab）在日本Ib期剂量递增REGONIVO研究中测试，胃癌队列（n=11）显示44%的ORR。该联合方案随后在III期INTEGRATE IIb试验中评估用于三线或更后线治疗。462例既往至少接受过两线治疗（包括至少一种铂类和一种氟嘧啶类药物，HER2阳性参与者必须接受过曲妥珠单抗）的不可切除局部晚期、转移性或复发性胃癌/GEJ癌患者随机分配至瑞戈非尼联合纳武利尤单抗或研究者选择的化疗（紫杉烷、伊立替康或氟尿嘧啶/替匹嘧啶）。中位OS为5.9个月 vs. 6.3个月（HR 0.88；95% CI，0.71–1.09；p=0.23）。PFS亦无显著差异，各组中位1.9个月（HR 0.85；95% CI，0.69–1.05），尽管瑞戈非尼-纳武利尤单抗组ORR更有利（7.4% vs. 2.6%）。12个月疾病控制率分别为14%和0%，任何级别严重AEs报告率分别为41%和25%。
阿帕替尼联合特瑞普利单抗（Toripalimab）在二线随机II期研究中评估，与研究者选择的化疗相比未显示优效性或协同活性迹象。
多种机制可解释ICI、抗血管生成药物和化疗联合在晚期GC和GEJC中缺乏疗效。首先，联合给药时抗血管生成MKIs的暴露减少可能限制其治疗活性。在LEAP-015和INTEGRATE IIb中，平均给药剂量低于后线典型剂量，瑞戈非尼90 mg/日，仑伐替尼8–11 mg/日。此外，LEAP-015中联合组化疗方案限制为4-6个周期的XELOX和FOLFOX。这种剂量降低可能导致药物暴露水平不足以引发TME中有效血管重塑和免疫调节所需的生物学活性。其次，LEAP-015中后线抗肿瘤治疗（包括抗血管生成药物和ICI）的不平衡可能稀释潜在长期OS获益，因对照组更大比例患者接受这些治疗（对照组64% vs. 干预组46%）。相反，基线患者和肿瘤特征（PD-L1联合阳性分数（CPS）、组织学亚型、GC和GEJC相对比例）在治疗组间总体可比，不太可能解释这些阴性结果。此外，抗血管生成治疗可正常化肿瘤血管、减少缺氧并增强免疫细胞浸润，从而增强ICI活性；但分别给药时，治疗疗效仍可能因代偿性信号通路、次优的空间和时间药物分布以及TME中持续存在的免疫抑制线索而受损。
早期胃癌-胃食管结合部癌的抗血管生成治疗
内镜切除是早期胃癌和GEJ癌的首选方法。对于局部晚期GEJ腺癌，围手术期FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛_offset_自2019年以来一直是IB-III期围手术期环境中的化疗基础。近期，随机III期MATTERHORN研究证明在FLOT基础上加用度伐利尤单抗（Durvalumab）在无事件生存期、OS和ORR方面获益。相反，抗血管生成药物在该环境中大多无效且毒性不可忽略。然而，在东方，将抗血管生成药物加入ICI和化疗在早期或围手术期GC环境中引起兴趣。单臂II期EPOC2001试验将32例日本患者分配至仑伐替尼、帕博利珠单抗和FLOT联合方案，达到主要终点，主要病理缓解率47%，病理完全缓解率24%。此外，中国多项 ongoing II期试验旨在进一步研究抗血管生成联合ICI和/或化疗在该环境中的潜力：招募中的NCT06169410试验评估雷莫芦单抗（抗VEGFR2）联合白蛋白结合型紫杉醇、S-1和洛铂对比白蛋白结合型紫杉醇、S-1和洛铂用于晚期GC新辅助治疗和转化治疗；单臂NCT05385900试验（状态未知）评估普特利单抗（抗PD-1）联合安罗替尼（靶向SRC的二芳醚）和化疗；单臂活跃、不再招募的NCT06667050试验研究贝伐珠单抗生物类似物（IBI305，抗VEGF-A）联合信迪利单抗（抗PD-1）和化疗（CAPOX）。然而，这些试验可能面临与转移性环境相似的局限，包括治疗相关毒性、药物暴露减少以及结果对全球人群的外推性受限。此外，一线转移性环境中的阴性结果不支持对单药联合方案在局限性疾病中疗效的强预期。双特异性抗体因此在两种环境中可能代表更有前景的治疗途径。
展望
抗血管生成药物与ICI的联合仍是晚期/转移性癌症治疗中最有前景的方案之一。然而，在GC中，迄今评估的少数联合方案未能显示显著生存获益。鉴于对抗GC中促血管生成信号的同时减轻MKIs与ICI联用时的毒性，近期焦点已转向兼具ICI和抗血管生成能力的双特异性抗体。此类双特异性抗体的临床前评估显示增强的受体亲和力、增强的受体内化和更强效的下游生物学效应。因此，同时靶向PD-(L)1和VEGF(R)的双特异性抗体可能增强TME中免疫激活和血管重塑的时空协调，从而较相应单独药物联合方案改善抗肿瘤疗效。这些独特药理特性可能部分解释其令人鼓舞的临床活性。
依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）是首个靶向VEGF-A和PD-1的双特异性抗体，主要在肺癌（NSCLC）中研究。III期HARMONi试验显示依沃西单抗显著改善NSCLC的PFS，OS获益更为多变。这些在中国人群中的 promising 结果有待全球研究确认。其安全性特征似乎可控，血液学和VEGF相关毒性略有增加，但无严重不良事件显著增加证据，耐受性优于传统抗VEGF药物。关于GC，中国活跃、招募中的II期剂量递增/扩展研究NCT06196697正在一线转移性环境中评估依沃西单抗联合卡度尼利单抗（Cadonilimab，AK104，抗PD-1/抗CTLA-4）加化疗的安全性和疗效。截至2025年1月，已纳入21例患者（38.1%肝转移，42.9% PD-L1 CPS<5肿瘤）。未发现4/5级TRAEs和新的安全性信号。12例可评估患者中，9例部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），ORR和DCR分别为75.0%和100%。中位PFS和OS尚未成熟。中国尚未开始招募的随机II期试验NCT06904300将评估依沃西单抗联合紫杉醇对比紫杉醇±雷莫芦单抗作为免疫化疗失败后晚期GC或GEJC患者的二线治疗。法国GRACIE试验（NCT06846346）将研究依沃西单抗联合化疗在一线以及联合伊立替康在二线治疗晚期/转移性GC的疗效。
多种其他同时靶向VEGF和PD-L1的双特异性抗体目前正在多种癌症（NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）、恶性胸膜间皮瘤和三阴性乳腺癌（TNBC））中进行研究，部分已报告初步疗效数据：BNT327/PM8002用于NSCLC、SCLC、恶性胸膜间皮瘤和TNBC；HB0025用于子宫内膜癌；SSGJ-707用于NSCLC；IMM2510用于多种实体瘤。其他仍处于早期评估（LM-299（NCT06650566）、JS207、HLX37或CVL006）。BNT327/PM8002和PF-08634404（另一种抗PD1/VEGF双特异性抗体）将在局部晚期或转移性GC或GEJC一线进行II/III期评估（NCT07392892和NCT07221149）。其他双特异性抗体靶向VEGF与不同共靶点，如Y332D的TGF-β、BI836880的血管生成素2，以及少数靶向DLL4的如OMP-305B83（Navicixizumab）、ABT-165（Dilpacimab）和ABL001（CTX-009/ES104/NOV1501/HD105）。目前，其评估重点不在GC患者。
生物标志物
识别能够预测和监测抗血管生成治疗反应可靠的生物学或影像学生物标志物仍是肿瘤学中亟待满足的重大需求。此类生物标志物将支持治疗选择、优化序贯并实现实时治疗调整。多种循环血管生成相关因子包括VEGF、可溶性VEGF受体、胎盘生长因子（PlGF）、ANGP2和DLL4已与预后相关，较高水平通常与较差结局相关。然而，其预测抗血管生成治疗获益的能力在研究中不一致，限制了临床应用。更有前景的方法包括血管反应动态生物标志物，如循环内皮细胞和祖细胞，可能反映治疗诱导的血管变化，但其应用受限于缺乏标准化检测和前瞻性验证。同样，使用循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤RNA评估微小残留病变是跨多种肿瘤类型和治疗模式的有力预后工具。尽管ctDNA监测越来越被视为评估治疗反应和早期检测耐药的有前景策略，但基于ctDNA动态调整治疗的证据在结直肠癌等特定环境外仍有限。其他探索性生物标志物包括血管生成相关微小RNA和功能成像技术如动态对比增强MRI（DCE-MRI）和灌注CT，可能提供耐药或血管调节的早期信号，但仍受方法学变异性和缺乏验证限制。认识到单一生物标志物的局限性，近期大量努力集中于整合多种信息来源，包括循环生物标志物、功能成像参数和分子谱分析，以开发能够指导个体化抗血管生成治疗策略的复合预测特征。
PD-L1表达仍是选择可能获益于免疫检查点阻断患者的最临床相关生物标志物。然而，与同时具有ICI和抗血管生成活性的双特异性抗体最大获益相关的最佳PD-L1表达水平仍有待确定，目前正在积极研究中。 indeed，用于指导抗PD-1治疗的常规PD-L1分层方法在此类双特异性抗体背景下可能需要重新评估。HARMONI 6研究的近期结果表明，在PD-L1低表达（TPS<50）的非小细胞肺癌中，依沃西单抗较抗PD-1单药可能提供最大增量获益，而在高PD-L1表达肿瘤中优势减弱。尽管研究广泛，尚无单一生物标志物在抗血管生成治疗中展现出足够的稳健性或可重复性以供常规临床使用。未来进展可能取决于将循环生物标志物、功能成像和分子谱分析整合为复合预测模型的动态方法，以实现实时治疗调整。
双特异性VEGF-PD1抑制剂的未来发展
在非中国人群中的获益评估
大多数双特异性抗体的 ongoing 研究在中国进行，其对全球人群的可推广性有待确认。 indeed，既往抗PD(L)1药物联合化疗的研究提示亚洲患者获益更大。多种因素可能促成这些差异，包括人口学特征（较年轻人群）、流行病学因素（幽门螺杆菌感染患病率较高）以及潜在的遗传和免疫学差异。因此，中国双特异性抗ICI/抗VEGF(R)药物试验结果需要在非亚洲人群中验证，包括获益幅度和安全性。
未来发展方向
关于双特异性抗PD-(L)1/抗VEGF(R)抗体在胃癌和胃食管腺癌中的最佳定位，仍有若干重要问题待解。在一线环境中，未来研究应确定其获益是否在所有PD-L1表达水平一致，或主要限于PD-L1低/阴性表达患者，特别是在HER2阴性和CLDN18.2阴性疾病中。在二线环境中，它们可能代表既往未接受免疫检查点抑制剂患者的有价值选择。其在围手术期治疗策略中的整合，以及在微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤中的活性，也值得进一步评估。最后，未来研究应探索其与靶向治疗的联合或序贯，以确定最有效的治疗路径。
讨论
血管生成在胃癌的发生发展中起关键作用，为抗血管生成药物的使用提供了坚实的生物学依据。然而，迄今仅少数药物获批用于预处理晚期疾病患者，且仅提供适度的OS改善。多种因素导致这种有限疗效：血管生成通路的复杂性和冗余性促进快速治疗耐药，而多激酶抑制剂的显著毒性限制其在联合方案中的使用。靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂改善了PD-L1阳性肿瘤患者的结局，这为将这些药物与抗血管生成药物联合用于胃癌提供了坚实基础。然而，尽管近期多项III期试验，未证明OS获益。同时靶向VEGF和PD-1/PD-L1的双特异性抗体开发可能提供更有效且毒性更低的治疗选择，尽管此类治疗方法仍在临床研究中。这些前瞻性联合方案可能在实体瘤和潜在胃癌管理中开辟新的机遇。除上述局限外，主要挑战仍在于缺乏可靠的生物标志物以监测治疗反应，尽管已付出大量努力。随着更强效抗血管生成策略的出现，预测性生物标志物的并行开发对于监测疗效和识别最可能获益的患者至关重要。在获得阳性结果之前，新兴抗血管生成药物的作用需要在胃癌日益增长的靶向治疗格局中加以明确。其使用应否限制于缺乏生物标志物表达的肿瘤（如HER2、CLDN18.2）或PD-L1低表达GC患者，因早期临床结果提示其在很高PD-L1表达肿瘤中的附加价值可能较低？为每位患者确定最佳联合、序贯和整合方案将是未来几年的关键挑战。
结论
基于单克隆抗体或多激酶抑制剂的抗血管生成治疗已在转移性胃癌中进行广泛评估。然而，仅雷莫芦单抗联合紫杉醇在二线及阿帕替尼在三线环境中显示出显著但适度的生存获益。尽管有坚实的生物学依据，但经典抗血管生成药物特别是与ICI在一线或二线环境中的近期联合未产生预期获益。同时靶向VEGF(R)和PD-(L)1的双特异性抗体作为新一类治疗药物充满希望；然而，要优化抗血管生成方案并在此高度异质性疾病中定义个体化策略，仍需实质性进展。
