综述：放射诱导性心肺毒性的系统研究方法——一项关注胸放疗中心脏与肺相互依赖性的叙述性文献综述

《Cancers》：A Systems Approach to Radiation-Induced Cardiopulmonary Toxicity—A Narrative Literature Review Focusing on the Interdependence of the Heart and the Lung in Thoracic Radiotherapy

　　

胸部放射治疗广泛用于纵隔肿瘤的治疗，常使心脏和肺同时暴露于电离辐射下。尽管两个器官之间的生理相互作用和共同的易感性已被认知，但由于缺乏证明其相互作用的系统研究和计算模型，心脏和肺毒性通常被分别评估。例如，根据最新的国家综合癌症网络（NCCN）食管癌指南，术前、术后和根治性放疗的处方剂量为41.4–50.4 Gy。心肺毒性是该部位众所周知的不良反应，因此NCCN指南推荐了详尽的用于保护肺和心脏的剂量限制多层列表。然而，并未考虑联合或条件性（取决于另一器官状态）剂量限制。此外，虽然计划中将亚结构剂量学考量纳入建议的情况日益普遍，全心脏和全肺剂量仍是心脏和肺毒性的主要参考。越来越多的临床前和临床研究已探讨了放射诱发毒性背景下心脏与肺系统之间的相互作用，但目前缺乏对心肺系统对辐射集体反应的综合分析——特别是在预测建模、毒性评估和治疗计划中。研究人员回顾了心脏与肺之间有害的相互依赖性相互作用，尤其是在癌症患者及治疗中产生的反应；进而研究了现有的心肺系统模型，最后总结了利用现有模型开发适用于放射治疗模型的潜在策略。

1. 1.
   引言
   心血管病（CVD）在肿瘤学中扮演关键角色，癌症与CVD之间存在双向关系且彼此恶化，同时CVD会改变癌症治疗的临床进程。放疗后心脏毒性的认识不断演进，对个体心脏亚结构反应的重视逐渐增加，但尚未成为主流临床实践。类似地，对肺放射反应的理解也从简化的平行结构假设发展为平行加串行结构设计，对气道和肺小叶体积的剂量反应与患者生活质量的关系日益受到关注。然而，全面分析心肺系统对辐射的反应仍无明确方法。尽管心脏因肺损伤所受负担的重要性正被缓慢认可，但全心脏和全肺剂量限制仍是临床放疗中评估毒性的主要参考。截至2025年底PubMed年度发表量统计显示，针对心脏、肺以及两者联合的放射毒性研究数量存在明显差异，本文旨在确定将心肺有害相互作用纳入癌症患者放疗流程的系统方法。
2. 2.
   方法与材料
   由于讨论胸放疗背景下心-肺相互作用的研究罕见，且无关于放疗诱发毒性评估的潜在综合心肺系统模型的研究，本文采用叙述性文献综述而非系统性评价。研究人员使用了图1中提到的检索词和时间线在PubMed中进行检索，排除了未评估特定心脏或肺部疾病或相互作用的患者生存研究。图1中心肺系统曲线的大部分论文更侧重于心脏或肺单一器官。为总结常见的有害心-肺相互作用并确定可能用于放疗的现有模型，检索范围扩展至放疗领域之外。本文旨在提供放疗毒性背景下心肺系统建模的方法路线图，作为首次此类综述，有必要介绍背景信息：从当前临床监测方法基线开始，回顾已发布的心-肺有害相互作用机制评估，并深入讨论胸癌治疗反应中的心-肺相互作用，随后探讨现有心肺系统模型的优缺点，最后在讨论中概述实现全面评估放射诱发心肺毒性应遵循的方法。
3. 3.
   癌症患者心肺系统功能的当前测量方法
   目前临床常规测量方法各自聚焦于特定的心脏或肺功能：左心室射血分数（LVEF）评估整体收缩功能，是监测治疗诱发心脏毒性的标准方法；整体纵向应变（GLS）评估亚临床心肌功能障碍，是比LVEF更敏感的早期指标；心脏生物标志物（肌钙蛋白和NT-proBNP）检测心肌损伤和室壁应力；心电图（ECG）监测电活动和节律；肺功能测试（PFTs）包括一秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO），用于检测气流和气体交换能力；峰值耗氧量（VO₂peak）通过心肺运动试验（CPET）量化心肺适能，无氧阈（AT）和通气效率（VE/VCO₂斜率）亦属此类；六分钟步行试验（6MWT）在无法行CPET时评估功能能力；血氧饱和度（SpO₂）通过脉搏血氧仪常规使用；体能状态（ECOG和Karnofsky）作为心肺储备的替代指标；血压监测用于评估基线或治疗相关高血压。为了对心肺系统进行集体建模，至少需要以时间协调的方式执行这些现有测量，即结合心脏和呼吸时相。
4. 4.
   心脏与肺有害相互作用的机制评估
   4.1. 心肺恶性循环
   肺部疾病可导致肺动脉高压、肺心病（可能发展为肺源性心脏病）及冠心病（CAD）风险增加，慢性全身性炎症是潜在的病理生理联系。大规模研究显示FEV₁和FVC降低与CAD风险升高相关，且降低的FVC与左心室射血分数（LVEF）下降、心脏住院率增加甚至全因死亡率上升有关。气道阻塞和肺性心脏病（PHD）方面，肺泡压力增加会压迫肺血管，导致肺血管阻力增加，尤其在严重过度充气时，右心室功能障碍基线越重，由气道压力引起的附加血管负荷的血流动力学意义越大。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者发生心血管疾病住院的几率更高。此外，心脏和肺共享有限胸腔空间，呼吸时胸腔内压变化可外部约束心脏，影响静脉回流、直接心室相互作用和左室后负荷，例如肺气肿患者胸内压增高可限制心脏舒张充盈，张力性气胸时心输出量迅速下降。特发性肺纤维化患者中可见左心室充盈压显著升高，心室相互依赖导致左室舒张功能障碍和左心房应变受损，即使无肺动脉高压，右室舒张和收缩功能亦可受损。多项试验报告证实肺疾病与常见CVD发病及心脏结构功能改变之间存在相关性。

4.2. 接受胸放疗的癌症患者中的心肺相互作用

放疗是胸段多种癌症的标准疗法，但幸存者受一系列副作用影响。动物实验首次证明心脏和肺的联合照射会引起心脏和肺双重毒性。临床前模型显示肺血管损伤和重塑导致右心室收缩压升高和右心室肥厚，进而减少左室舒张功能；同时心脏照射可直接引起心肌损伤，肺血管淤血导致间质水肿、实质炎症和肺纤维化。放疗后数周即可观察到血管内皮细胞丢失、血管壁增厚、小血管闭塞及血管周围水肿，肺血管阻力增强引发肺动脉压升高，诱导或加重右心室重构，降低右室性能。竞争风险建模困难体现在多种因素可影响心肺系统对辐射的反应，如年轻患者长期副作用影响更大，男性心脏毒性风险高于女性，以及CVD病史、既往癌症治疗、手术、肿瘤位置、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟史等。肺癌患者因心肺系统交织，难以区分CVD症状与肺癌本身或治疗效应，部分患者左、右心室功能参数改变可能是不可手术肺癌进展的后果。非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，心脏剂量与LVEF下降相关，亚临床心脏健康衰退普遍存在。COPD作为肺癌常见合并症，也是CVD诊断和死亡率的已知风险因素。随着放疗应用于更中央的肿瘤和非癌症病症（如室性心动过速），心肺系统管理愈发关键。

1. 5.
   心肺系统模型
   一般机制模型需要生物学上可解释的实验知识，而数据驱动模型依赖大量样本识别模式。Bai等人生成了闭环电路模型展示肺损伤严重程度与心功能的相关性；Albanese等人提出了心血管和呼吸系统及其相互作用的综合数学模型，包含心腔、体循环、肺循环、肺力学、胸腔、自主神经系统、局部自调节、中枢神经缺血反应和气体交换等，该模型详细面向呼吸控制、气体交换和环境扰动下的心肺相互作用，其增强版由Karamolegkos等人发展，需要众多参数化。现有软件工具可通过计算流体力学（CFD）从标准影像估算这些参数，有望基于放疗前后血流测量评估患者特异性心-肺功能以建模毒性。数据驱动模型如深度学习（DL）和机器学习（ML）方法已有探索，但局限于少数功能指标，无法代表整个心肺系统功能，且缺乏前瞻性临床验证。
2. 6.
   讨论
   尽管胸放疗中心肺负担的交织日益被认识，但放射诱发的心肺系统毒性仍不完全清楚。生理相互依赖、共同剂量暴露以及联合指标改善预测模型的需求，均要求将心、肺系统联合审视。正在进行的NCT06410300试验是向联合评估迈出的一步，收集多种生物标志物和功能测试以关联放射剂量，但未建模心-肺系统互连。现有精细的多房室耦合模型包含了放疗毒性评估所需的生理组件，但应用挑战在于为每个亚器官确定大量参数。可通过CFD从标准影像估算参数，但当前影像未针对呼吸和心脏周期。另一种参数估计方法是时间协调地实施临床测量，Karamolegkos等人的模型相对更易于从同步临床测量中估计参数。核心临床测量集应同时获取并时间同步，如PFTs、超声心动图和动脉血气分析等，这些虽属标准治疗，但通常不时间同步或未在放疗前基线及放疗后两个点执行。当前标准测量是选择性使用而非固定组合，且未记录为可用于参数估计的同步心肺时间序列。因此，未来研究需配置工作流，在放疗前、中、后纳入呼吸和心脏周期信息，这虽可能增加成本与培训负担，但为实现患者特异性模型所必需。图4展示了测量右室容积、左室容积和肺泡容量等样本参数的潜在工作流，以评估放疗前后的变化并预测临床终点。
3. 7.
   结论
   肿瘤学研究日益认识到放射诱发毒性背景下心肺系统相互作用的重要性，但缺乏代表性的心肺系统对辐射集体反应的数学模型。现有详细的房室心肺模型可能用于放疗，但这些模型需要时间分辨的耦合心-电信号来估计控制心-肺相互作用的参数。为计算患者特异性模型参数，应同时获取一组临床测量值，许多测量已属标准治疗，但需以时间同步方式执行和分析。一旦完成此类模型，不仅能更全面地了解癌症治疗中心肺系统的相互作用，还能前瞻性地进入治疗优化过程，通过系统降低癌症治疗的心肺负担来改善患者护理和治疗后生活质量。