《SCIENCE ADVANCES》：Plasma GDF15 affects long-term dementia risk and alters neuroimmune signaling
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生长/分化因子–15（GDF15）是一种分泌型细胞因子，与痴呆风险密切相关。然而，GDF15在多大程度上作为痴呆风险的生物标志物及驱动因素尚不明确。研究人员在多个队列中证明，中年时期检测的血浆GDF15与15至25年随访期内的痴呆风险增加相关，其中与血管性痴呆
生长/分化因子–15（GDF15）是一种分泌型细胞因子，与痴呆风险密切相关。然而，GDF15在多大程度上作为痴呆风险的生物标志物及驱动因素尚不明确。研究人员在多个队列中证明，中年时期检测的血浆GDF15与15至25年随访期内的痴呆风险增加相关，其中与血管性痴呆（VaD）的关联性强于阿尔茨海默病（AD）。双样本孟德尔随机化（MR）支持血浆GDF15在AD及相关痴呆（ADRD）中的机制性作用，同时队列研究将其与脑小血管病、神经退行性变、磷酸化tau蛋白以及提示神经免疫激活的脑脊液（CSF）蛋白质组学特征联系起来。将培养髓系细胞暴露于重组GDF15可改变生物学通路，研究人员随后证实这些通路能够预测痴呆风险，包括干扰素/抗病毒应答。这些发现支持循环GDF15作为早期生物标志物——尤其针对血管性痴呆和神经炎症——并揭示了其可能驱动痴呆风险的机制。
**研究背景与问题：**
神经退行性和痴呆的病理改变可在临床症状出现前数十年开始。例如，许多个体的β-淀粉样蛋白（Aβ）在中年时期即开始累积，比阿尔茨海默病（AD）认知缺陷的出现早20至30年。近期一项蛋白质组全关联研究发现，中年成年人血浆中免疫、代谢、蛋白质稳态和突触蛋白的失调可在痴呆发病前20年被检测到。其中，生长/分化因子–15（GDF15）与痴呆风险的关联最强，且与20年加速认知下降及脑脊液（CSF）中YKL-40水平（神经炎症标志物）相关。GDF15是转化生长因子-β超家族的分泌型肽类激素和细胞因子，主要在非中枢神经系统（CNS）组织如肾脏表达，涉及免疫/炎症反应、能量稳态和食欲调节、肿瘤发生等多种生物学过程。既往部分研究报道了循环GDF15水平升高与长期痴呆风险的关联，但其在不同痴呆亚型和人群亚组中的预测价值、与长期痴呆风险关联的机制，以及这些早期分子变化的治疗靶点潜力仍需深入探究。
**研究设计与主要结论：**
该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，研究人员利用六个独立队列的高通量蛋白质组学数据，系统研究了血浆GDF15与全因及病因特异性痴呆风险的关联、与痴呆相关内表型的关系，以及循环GDF15促进认知下降和痴呆的生物学过程。研究证实，中年和晚年血浆GDF15升高均与未来痴呆风险增加显著相关，其中与血管性痴呆（VaD）的关联尤为突出，效应量约为阿尔茨海默病（AD）的两至五倍。孟德尔随机化（MR）分析支持血浆GDF15对AD及相关痴呆（ADRD）的因果作用。此外，血浆GDF15与脑小血管病、弥漫性神经退行性变、血浆和CSF中的磷酸化tau蛋白（pTau-181）及神经丝轻链蛋白（NfL）水平升高相关，但与Aβ病理无显著关联。体外实验表明，重组人GDF15（rhGDF15）暴露可改变原代人巨噬细胞的免疫和代谢蛋白网络，特别是干扰素信号、丙酮酸代谢和血浆血红素清除通路，这些通路部分介导了GDF15与痴呆风险的关联。
**关键技术方法：**
研究整合了六个独立队列的蛋白质组学数据：社区人群队列研究ARIC（心血管风险研究，利用SomaScan平台进行蛋白质组检测，含中年和晚年两个时间点），UK Biobank（英国生物银行，利用Olink平台），AGES-Reykjavik研究（Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study），BLSA（Baltimore Longitudinal Study of Aging，衰老纵向研究），NILS-LSA（National Institute for Longevity Sciences–Longitudinal Study of Aging，日本长寿科学研究所纵向研究），以及JHNC（Johns Hopkins Neurology Clinic，约翰霍普金斯神经病学临床队列）。图片来源包括GTEx Portal和Human Protein Atlas。遗传数据分析使用GWAS汇总统计数据库（EADB、FINBB、deCODE genetics、Open Targets Genetics、ONTIME）。体外实验使用从健康供体外周血单核细胞（PBMCs）分化的人原代巨噬细胞，经TMT标记的串联质谱蛋白质组学分析。统计方法包括Cox比例风险回归、双样本孟德尔随机化后选择推断（MR-SPI）、免疫表型全关联研究（IPheWAS）及通路中介分析。
**研究结果：**
**GDF15广泛表达于非中枢神经系统且随年龄增长而增加：**通过GTEx和Human Protein Atlas数据，确认GDF15在肾脏、膀胱和脉络丛表达最高，但CNS组织或细胞中表达有限。在BLSA队列中，血浆GDF15与年龄呈强正相关（R2=0.507），与表观遗传学生物年龄指标DNAmPhenoAge也显著相关，但65岁以上老年人中该关联减弱。GDF15水平与男性年龄的相关性（R2=0.56）强于女性（R2=0.46）。
**多个大型队列中较高的血浆GDF15与痴呆风险强烈相关：**在ARIC队列晚年代（N=4287，平均年龄75.2岁）中，GDF15升高与7年全因痴呆（ACD）风险增加61%相关，效应相当于额外3.75年的年龄影响。高中位分组分析显示，高GDF15组的7年痴呆事件率（18.7%）约为低GDF15组（9.5%）的两倍。GDF15与年龄的联合预测效能（C统计量0.715）略优于单独年龄（0.697）。在中年代（N=11,595，平均年龄57.1岁）中，GDF15每倍增就与20年ACD风险增加55%相关，效应相当于额外3.16年的年龄影响；高GDF15组的20年事件率（7.5%）约为低GDF15组（3.9%）的两倍。该关联在APOEε4阴性参与者中最强（HR=1.71）。在UK Biobank队列中（N=35,673，14年随访），GDF15升高与ACD风险增加43%相关，其中对VaD的效应（HR=2.01）远强于AD（HR=1.20），对帕金森病痴呆（PDD）和额颞叶痴呆（FTD）无显著关联。GDF15与年龄联合预测VaD的效能（C统计量0.790）优于单独年龄（0.765）。在AGES-Reykjavik队列中（N=4757，最长17年随访），该关联得到复制，VaD的HR为2.06，AD为1.24，且APOEε4阴性参与者中关联更强。然而，在日本人队列NILS-LSA中（N=340），该关联未达统计学显著性。BLSA横断面分析显示，轻度认知障碍（MCI）和痴呆患者血浆GDF15高于认知正常对照。
**孟德尔随机化后选择推断因果提示血浆GDF15参与痴呆风险：**使用MR-SPI方法，以ARIC来源的GDF15顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTL）为工具变量，发现遗传预测的GDF15与EADB联盟中的ADRD风险存在显著正向因果关联，也与CSF pTau-181相关。使用deCODE研究的独立pQTL集复制了GDF15与ADRD的关联。部分GDF15血浆pQTL同时也是CSF pQTL，提示GDF15在两种体液中存在遗传共调控。
**血浆GDF15与神经退行性变和脑小血管病相关：**在ARIC中（N=1345），GDF15每倍增就与总脑体积降低0.17个标准差（SD）、总皮层厚度降低0.27 SD、颞-顶叶皮层厚度降低0.31 SD、白质高信号（WMH）体积增加0.18 SD、腔隙性梗死和脑微出血风险分别增加40%和90%相关。BLSA独立样本（N=994认知正常者）中，GDF15与相似脑区体积减少相关，体素形态测量显示灰质体积弥漫性降低，特别是丘脑、杏仁核和颞下回。GDF15每倍增就与SPARE-AD（AD相关萎缩模式）降低0.16 SD、SPARE-BA（年龄相关萎缩模式）降低0.19 SD相关，该结果在UKB中（N=2709）得到复制。BLSA和UKB中均发现GDF15与围外侧裂萎缩模式相关，该模式此前与MCI、痴呆转化及多种年龄相关慢性疾病相关。液体生物标志物方面，GDF15与血浆pTau-181（标准化β=0.32）和NfL（β=0.29）正相关，但与Aβ42/40或GFAP无显著关联；该结果在BLSA中复现，并扩展至JHNC的CSF pTau-181（β=0.43）。GDF15与皮质Aβ PET阳性状态无显著关联。
**血浆GDF15升高与CSF神经免疫激活相关：**在JHNC队列中，血浆与CSF GDF15呈中度正相关（ρ=0.52），该相关性在痴呆背景下减弱但与年龄无关。血浆GDF15与CSF中血管功能障碍/炎症标志物（CDH5、MMP12、VCAM1）及神经免疫激活标志物（TNFRSF1B、TREM1、TREM2、LBP）正相关，CSF GDF15的相关性幅度约为血浆的两倍。蛋白质组全分析显示，高血浆GDF15与血浆中免疫过程（如IL-6/JAK/STAT3信号）、 Ephrin受体信号、细胞外基质组织相关蛋白的改变，以及CSF中补体激活、凝血、IL-6/JAK/STAT3信号、感染反应和神经元活力通路减弱相关。GDF15与细胞因子反应微胶质细胞（CRM）、疾病相关微胶质细胞（DAM）和干扰素反应微胶质细胞（IRM）的CSF标志物相关，其中CSF GDF15与小胶质细胞从稳态向DAM和IRM状态转变的途径（HM-DAM-IRM通路）最为相关。BioFINDER-2数据（N=877）显示，CSF GDF15在非AD痴呆中升高，但在按Aβ和tau分期的AD病理进展中保持相对稳定。CSF GDF15在认知受损者中高于认知正常者，但CSF GDF15与pTau-181无显著关联，且与脑小血管病MRI指标相关，支持GDF15对VaD而非AD更敏感。
**GDF15调节先天免疫功能并在体外改变人巨噬细胞蛋白质组：**IPheWAS显示，遗传预测的GDF15与较低的单核细胞计数和百分比因果相关，支持GDF15对先天免疫过程的抑制作用。体外实验中，从6名供体（平均年龄66.3岁，50%女性）PBMC分化的原代人巨噬细胞经rhGDF15暴露后，质谱蛋白质组学鉴定出610个显著改变蛋白，富集分析显示病原体暴露和代谢通路（如糖酵解/糖异生、mTORC1信号）蛋白升高，干扰素反应和铁转运通路蛋白降低。性别分层分析显示女性中免疫通路（尤其干扰素信号）进一步减弱，男性中代谢过程进一步放大。29个rhGDF15调控蛋白与ARIC未来痴呆风险相关，其中6个（HERC5、MAN1C1、UBE2E1、CTSV、CD300A、CD14）在JHNC的血浆和CSF中均与GDF15显著相关。HERC5（干扰素诱导E3泛素连接酶）解释了4%的中年代GDF15与20年痴呆风险的关联，CD300A（髓系和淋巴系细胞抑制性免疫受体）解释了6%的晚年代GDF15与7年痴呆风险的关联。
**体外观察结果向痴呆风险的转化：**利用rhGDF15巨噬细胞富集通路的蛋白注释构建生物学信息主成分（PC）评分，在ARIC中评估其与痴呆风险的关联。180个实验确定通路中120个可被SomaScan复现，其中31个和14个分别在中年和晚年代与痴呆风险相关。假发现率（FDR）校正后，三个通路在20年中年代随访中与更高痴呆风险显著相关：干扰素信号、丙酮酸代谢和血浆血红素清除（中介效应分别为6.6%、4.9%和4.7%）。干扰素信号通路在rhGDF15暴露后下调，但通路蛋白在中年代与更高痴呆风险正相关，支持GDF15的免疫抑制作用可能通过削弱抗病毒保护而增加痴呆风险。丙酮酸代谢通路蛋白在rhGDF15暴露后上调，与能量产生和乳酸/丙酮酸水平调节有关，其过量可能促进巨噬细胞浸润CNS血管周围区域。血红素清除通路蛋白在rhGDF15暴露后下调，可能导致游离血红素增加，催化活性氧和氧化低密度脂蛋白（LDLs）形成，后者可穿越血脑屏障导致神经损伤。
**讨论与结论：**
研究人员总结指出，该研究整合了六个独立队列、长达20年随访、多模态神经影像和原代人免疫细胞培养的数据，系统阐明了循环GDF15作为痴呆早期风险标志物的作用及其潜在生物学机制。主要发现包括：GDF15在中年即可检测到升高，与长期痴呆风险强烈相关，尤其对血管性痴呆具有特异性；遗传学证据支持其因果作用；GDF15与脑小血管病、神经退行性变标志物及CSF神经免疫激活特征相关，但与Aβ病理无关；体外实验揭示GDF15通过调节巨噬细胞干扰素信号、丙酮酸代谢和血红素清除通路影响痴呆风险。这些通路可能构成GDF15促进痴呆发病的中介机制。
研究强调了GDF15作为血管性认知障碍标志物的潜力，其强免疫抑制效应在痴呆背景下可能反而具有致病性。尽管GDF15在某些情境下（如抑制肿瘤细胞增殖）具有保护作用，但当前证据支持其在痴呆中的病理效应。研究人员推测，GDF15水平可能作为对干扰素活性的反馈应答而升高，以减弱或消除先天抗病毒反应；在此框架下，外周干扰素驱动的免疫激活可能是保护性的，而GDF15介导的免疫抑制无意中增加了痴呆风险；或者，外周干扰素信号本身是致病性的，而GDF15通过替代机制影响痴呆风险。血红素清除障碍是GDF15可能介导神经血管损伤和氧化应激的另一途径，APOL1蛋白的减少导致游离血红素积累，促进氧化LDL形成和血脑屏障破坏。
研究局限性包括：CSF GDF15在长期随访大样本中的预测价值未能评估；体外实验使用外周巨噬细胞而非CNS驻留小胶质细胞，限制了向神经免疫机制的直接外推；APOEε4状态对体外蛋白质组特征的可能混杂未加控制；质谱与SomaScan平台间的测量差异可能引入不一致性；年龄与APOE基因型对GDF15关联的联合调节效应未充分探索。尽管如此，该研究显著推进了对GDF15作为认知下降生物标志物的理解，并揭示了其可能促进痴呆风险的生物学通路，为未来的风险分层和治疗干预提供了新靶点。
