综述：全氟及多氟烷基物质（PFAS）对脑发育与功能的影响

《Behavioural Brain Research》：Impact of Per- and Polyfluoroalkyl Substances (PFAS) on Brain Development and Function

　　

全氟及多氟烷基物质（PFAS）是一类被称为“永久化学品”的持久性环境化学物质，在人类全生命周期中表现出显著的神经毒性效应。本综述梳理了PFAS暴露与神经发育障碍及神经功能障碍相关的证据。流行病学研究显示，产前PFAS暴露与儿童智商降低、注意缺陷/多动障碍（ADHD）及孤独症谱系障碍（ASD）风险升高、运动与认知发育受损相关，且男性表现出更高的易感性。动物实验表明，发育期PFAS暴露通过靶向关键蛋白（生长相关蛋白43（GAP-43）、脑源性神经营养因子（BDNF））及基因（过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、解偶联蛋白3（UCP3）），干扰神经祖细胞增殖、神经元迁移及突触形成，最终导致类似神经发育障碍的行为异常。在成年个体中，PFAS可穿过血脑屏障（BBB）并在脑组织中蓄积，通过AMPA/NMDA受体扰乱钙稳态，引起神经元过度兴奋；同时损害突触可塑性，改变多巴胺、乙酰胆碱、GABA及血清素等神经递质系统，并提升tau蛋白及淀粉样前体蛋白等神经退行性标志物水平。PFAS的神经毒性作用通过多重机制实现：（1）通过星形胶质细胞活化及促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β））释放介导神经炎症；（2）通过线粒体功能障碍及活性氧（ROS）生成引发氧化应激；（3）通过降低紧密连接蛋白表达破坏血脑屏障（BBB）完整性；（4）干扰影响甲状腺激素调节的内分泌系统。综上，PFAS可通过相互关联的通路干扰脑发育与功能，鉴于其环境持久性及生物富集性，在关键发育窗口期尽量减少人类暴露对保护神经系统健康至关重要。

1. 1.
   引言
   全氟及多氟烷基物质（PFAS）因具有极强的环境持久性被称为“永久化学品”，已广泛应用于工业制造及日常消费品中，包括家具、纸制品、食品包装材料及防水纺织品处理剂等。现有研究证实PFAS可对免疫、内分泌、肝脏及肾脏等多系统产生不良影响，其中全氟辛烷磺酸（PFOS）与全氟辛酸（PFOA）已被关联到儿童行为与认知缺陷、肾与睾丸恶性肿瘤及甲状腺疾病等健康问题。近期研究进一步发现PFAS可穿透血脑屏障（BBB）并在神经组织中蓄积，提示其可能直接影响脑发育与神经功能。本综述旨在系统梳理PFAS暴露所致神经系统效应的现有证据。

1.1 人类PFAS暴露途径

人类PFAS暴露途径多样，饮用水是一般人群最重要的暴露来源，尤其集中于军事基地、机场及含氟化学品生产设施等污染场地周边区域，美国、欧洲及亚洲多地供水系统中均检出具有健康风险的PFAS浓度。瓶装水虽总体PFAS含量较低，但其安全性证据仍有限。膳食暴露方面，受水生生物生物富集与生物放大效应影响，食用受污染海产品是人群PFAS体内负荷的重要来源；食品接触材料（如防油包装、烘焙纸、微波爆米花袋）可通过迁移作用造成食品污染；农业污染亦可导致PFAS在农作物、禽蛋及乳制品中蓄积。非饮食途径中，经含PFAS处理的地毯、室内装潢织物及纺织品释放至家庭灰尘与室内空气的PFAS，可通过吸入及幼儿手口行为造成暴露；氟化工厂工人及使用水成膜泡沫的消防员则面临更高水平的吸入与皮肤接触风险；尽管皮肤吸收贡献低于摄入，但使用含PFAS的个人护理或清洁产品时仍可能发生经皮暴露。此外，PFAS可通过胎盘转运导致产前暴露，并通过哺乳造成产后暴露，体现跨代传递特征。

1.2 人体内PFAS内暴露浓度及主要检出化合物

全球生物监测研究一致显示PFAS在血液血清与血浆等生物基质中普遍存在，1999年至2018年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据显示人群血清PFOS浓度呈持续下降趋势，范围为4.3~30.4 μg/L。欧洲人类生物监测计划对9国1957名12~18岁青少年的检测显示，PFOS几何均数为2.13 μg/L（95%CI：1.63~2.78）、PFOA为0.97 μg/L（95%CI：0.75~1.26）、全氟壬酸（PFNA）为0.30 μg/L（95%CI：0.19~0.45）、全氟己烷磺酸（PFHxS）为0.41 μg/L（95%CI：0.32~0.53），14.3%的青少年血清总PFAS超过欧洲食品安全局（EFSA）设定的每周耐受摄入量对应阈值6.9 μg/L，北欧与西欧地区该比例达24%。韩国2006~2016年十年监测数据显示成人PFAS水平在2006~2013年间逐步上升后下降，男性高于女性且与年龄正相关，PFAS水平与总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇及甘油三酯呈正相关，与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇呈负相关。全球普遍检出的PFAS包括PFOS、PFOA、PFHxS、PFNA及全氟癸酸，其中PFOS与PFOA血清浓度最高；六氯聚氟醚磺酸（6:2 Cl-PFAES）与GenX（六氟环氧丙烷二聚酸，HFPO-DA）等新型替代物检出率正随工业生产模式转变而上升。人群暴露呈现年龄累积特征，30~59岁成年人浓度通常显著高于青年，老年阶段可能趋于平台；成年男性浓度普遍高于女性，与月经、妊娠及哺乳等女性特异性排泄途径相关，产次与月经周期规律性也与女性较低PFAS浓度相关。PFAS可高效经胎盘由母体转移至胎儿，并通过母乳传递给婴儿，孕妇、儿童、职业暴露人群及污染场地周边居民群体血清PFAS水平显著偏高。

1.3 PFAS与脑发育：流行病学研究

越来越多的流行病学与实验研究支持产前PFAS暴露与神经发育异常存在关联。脑发育经历神经祖细胞增殖、神经元向大脑皮层迁移、皮层板层形成及树突与突触构建三个精密调控阶段，任一阶段的干扰均可导致神经网络构建受损，进而诱发神经发育障碍。多项研究证实母亲PFAS浓度与儿童认知表现、行为模式及心理健康不良相关，包括智商（IQ）降低及ADHD、ASD风险升高；一项欧洲出生队列研究发现孕母血清PFOS与PFOA水平升高与儿童运动与语言发育受损相关，提示其可能干扰早期大脑皮层成熟。近期研究还观察到性别差异效应：PFOA、PFOS及PFHxS浓度升高与男童操作智商（PIQ）显著降低相关，女童中未观察到类似关联，且PFAS暴露对多动行为存在轻微但具有统计学意义的效应。上述结果提示产前PFAS暴露对儿童神经发育的影响具有性别与功能域特异性，亟需进一步明确关键暴露窗口与作用机制，并强调孕期减少母体PFAS暴露对保障子代脑发育及预防终身神经行为损害的重要性。

1.4 PFAS与脑发育：动物研究

啮齿类等动物模型被广泛用于解析人类产前PFAS暴露的神经发育效应机制。研究显示，小鼠出生后第10天给予PFOS与PFOA可改变海马区脑发育相关蛋白钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）与生长相关蛋白43（GAP-43）水平，可能是神经行为功能障碍的潜在机制。小鼠胚胎发育期PFOS暴露会异常上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与解偶联蛋白3（UCP3）基因表达，二者分别是神经干细胞分化与细胞能量代谢的关键调控因子，可能损害正常神经干细胞分化与整体脑成熟。PFOS可选择性蓄积于新生鼠脑组织并导致雄性后代运动能力下降，PFOA暴露则改变两性探索行为并特异性降低雄性活动水平。口服给予10日龄新生小鼠PFOS可影响大脑皮层与海马胆碱能受体相关基因表达，提示PFOS在关键发育期干扰胆碱能神经系统。产前PFOS暴露还可能通过降低海马区突触可塑性关键蛋白（GAP-43、神经细胞黏附分子1（NCAM1）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF））水平，阻碍神经元生长与连接。大鼠模型研究同样显示产前PFAS暴露导致负向趋地反应获得延迟，提示脑区特异性发育迟缓；孕鼠PFOS暴露可引起大脑皮层代谢紊乱，导致兴奋性与抑制性神经递质系统失衡，进而诱发突触功能障碍、神经环路形成受损及后续的认知与行为缺陷。综上，动物实验一致表明关键脑发育窗口期的直接或间接PFAS暴露均会损害神经成熟，削弱突触功能与可塑性，最终影响运动控制、认知及情绪调节等行为域，证实PFAS可通过多种机制通路干扰脑发育。

1.5 PFAS与神经发育障碍

大量实验证据表明PFAS可通过多重机制损害神经发育。动物研究显示发育期（尤其是妊娠期与出生后早期）PFAS暴露会严重干扰神经祖细胞增殖与分化、阻碍神经元成熟，并改变对神经递质信号与突触形成至关重要的突触蛋白表达；还可导致皮层厚度改变、神经元连接模式紊乱等脑组织结构异常，并伴随空间学习与记忆受损、社交互动减少、焦虑样行为升高及运动模式改变等行为表型。小鼠出生后第10天单次给予PFOS与PFOA，成年后评估可见自发行为异常，包括习惯化反应减弱与多动，且症状严重程度随年龄增长而加重；PFOS暴露剂量为1.0 mg/kg·天时雄性后代活动水平升高且习惯化能力下降，上述行为表型与ASD、ADHD的核心症状相似，提示PFAS可能参与人类此类疾病的发病机制。流行病学研究进一步支持该假说：产前与生命早期PFAS暴露与认知损害（包括IQ降低、工作记忆与执行功能缺陷、社交互动受损）风险升高相关，多项研究证实母亲PFAS浓度升高与儿童注意力不集中、多动及社交互动障碍等行为问题发生率增加存在显著关联。儿童期PFOA暴露与ASD及发育迟缓（DD）风险升高相关，全氟庚酸（PFHpA）也呈现ASD风险升高趋势，混合PFAS暴露分析同样观察到ASD风险升高的趋势。上述证据共同表明PFAS是一种发育神经毒物，可同时干扰细胞层面机制与高阶脑功能，威胁正常神经发育。

1.6 成年人PFAS与脑功能

PFAS已在脑脊液与人类死后脑组织样本中广泛检出，引发对其神经系统不良效应的担忧。多项研究证实PFAS暴露可影响神经元结构与功能，诱导突触活动与神经可塑性改变，提示其与成年人群认知功能下降相关。神经活动依赖离子内流，其中Ca²⁺在突触传递与神经可塑性中发挥关键作用，而PFAS可通过破坏Ca²⁺稳态干扰神经元兴奋性。体外研究显示PFOA与PFOS可通过激活AMPA与NMDA受体诱发神经元自发性钙瞬变，导致PFAS诱导的过度兴奋，甚至进展为兴奋性毒性，该过程由谷氨酸等神经递质过度激活引发Ca²⁺内流所致；PFAS还会损害线粒体与内质网等钙储存与调控细胞器功能，且可降低AMPA受体亚基GluA1与GluA2的表达，导致NMDA受体代偿性过度激活，进一步提升细胞内Ca²⁺浓度。尽管PFOA与PFOS碳链长度相同，但功能基团差异可能导致其对不同神经元群体的神经毒性存在差异，且PFOA对钙动力学的影响强于PFOS。小鼠原代神经元与人诱导多能干细胞（hiPSC）来源神经元的对比研究显示，PFOS与PFOA在原代神经元中可诱导过度兴奋，但在hiPSC来源神经元中未观察到类似反应，提示PFAS神经毒性存在化合物类型特异性和物种差异性。总体而言，PFAS暴露通过影响Ca²⁺通道稳态诱导神经毒性，而Ca²⁺稳态与突触功能改变介导的神经可塑性异常已被证实与神经精神及神经退行性疾病相关，PFAS同样通过破坏Ca²⁺内流稳态改变突触功能与可塑性。不同类型PFAS对突触可塑性的影响存在差异：全氟庚酸（PFHpA）通过增加树突棘数量、损害棘功能导致树突分支失衡与细胞毒性，引起异常棘密度；PFOA暴露则导致树突棘形态异常并改变棘数量，PFHpA还可通过调控突触相关蛋白改变电信号进而干扰神经元网络。除钙介导的兴奋性毒性外，PFAS还会干扰多巴胺能信号通路，PFOA暴露对神经元成熟的损害在多巴胺能神经前体细胞中最为显著，可降低酪氨酸羟化酶与多巴胺转运体表达，提示PFAS诱导的离子失调可能延伸至儿茶酚胺合成与神经递质转运的损害。综上，PFAS可在脑组织中蓄积并破坏离子稳态，进而损害突触可塑性，最终导致神经元功能异常与神经环路功能障碍。

1.7 PFAS诱导的行为改变与神经系统疾病

既往研究证实脑功能异常会导致行为模式异常，早期PFAS暴露可影响运动功能、学习及记忆能力，PFOS在海马区的暴露可产生显著神经毒性并损害记忆与学习能力，新生儿期PFAS暴露还与运动能力下降相关。近年研究提示PFAS暴露也可诱发成年人群的神经与行为并发症。神经退行性疾病普遍以离子稳态与神经元可塑性破坏为特征，而PFAS已被证实可干扰离子稳态与神经元可塑性，提示其可能参与神经退行性疾病的发生发展。支持性证据包括PFOS暴露可升高tau蛋白与淀粉样前体蛋白水平——二者是阿尔茨海默病的特征性生物标志物，同时促进蛋白磷酸化与聚集；PFOS与PFOA暴露还可导致线粒体功能障碍，增加活性氧（ROS）生成并增强细胞毒性，最终引发细胞死亡，提示其可能提升帕金森病与阿尔茨海默病发病风险。神经递质释放改变是神经退行性疾病发生发展的重要机制，阿尔茨海默病与帕金森病中负责记忆与运动功能的神经元变性常伴随神经递质释放紊乱，进而导致突触可塑性受损、慢性神经炎症反应及最终神经元死亡。现有研究证实PFAS暴露可通过干扰GABA能、血清素能与胆碱能神经元系统导致神经递质释放功能障碍；此外，PFAS暴露与心血管疾病的相关性也被证实与痴呆风险升高相关，但PFAS暴露与神经退行性疾病关联的实证证据仍有限、结论不一致。

1.8 PFAS对脑的作用机制：神经递质与激素干扰

大量证据表明PFAS可改变脑内神经递质浓度，干扰调控神经递质系统的神经内分泌信号，最终通过损害认知、记忆及运动功能诱发神经系统疾病与行为异常。PFAS可干扰多巴胺、谷氨酸、血清素及GABA信号通路，发育期脑暴露与全脑多巴胺及谷氨酸浓度降低相关，成年期暴露则导致下丘脑与海马等区域神经递质水平呈多样化改变。PFAS也会影响乙酰胆碱（ACh）代谢与受体：发育早期PFOS暴露可在分子水平扰乱乙酰胆碱酯酶（AChE）、烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）与毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）基因表达，但胆碱能功能紊乱的方向尚未统一——既有研究提出AChE抑制可通过ACh蓄积提升胆碱能信号，也有系统综述指出PFAS诱导的氧化应激会降低胆碱能信号，还有研究显示前额叶皮质胆碱乙酰转移酶（ChAT）水平降低直接损害ACh合成，进而减少胆碱能神经传递。PFOA暴露对成年啮齿动物多巴胺水平的影响也存在升高与降低的不一致报道，提示效应方向可能受物种、暴露途径或剂量影响。PFOS与PFOA可作为人GABA_A受体的非竞争性拮抗剂，在体外抑制GABA诱发的电流；成年期PFOA暴露可能降低纹状体多巴胺水平并升高海马谷氨酸水平，导致过度兴奋。除直接神经递质效应外，PFAS暴露还与甲状腺激素（TH）水平改变相关，美国国家健康与营养检查调查（NHANES，2007~2012）数据显示PFAS暴露影响TH水平，且TH紊乱与HDL胆固醇水平升高密切相关；PFAS暴露后的激素变化在不同人口学群体中并不一致，按性别与发育阶段分层分析时可观察到统计学显著差异，提示评估青少年PFAS内分泌干扰效应时需考虑性别与年龄因素。PFAS可能通过干扰TH调控机制间接影响