《Journal of Personalized Medicine》：Neuromodulation in Neuro-Oncology: A Scoping Review
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背景：神经调控是一个快速发展的领域，其在神经肿瘤学中的应用正受到越来越多的关注，尤其是EF-14试验证实肿瘤治疗电场（TTF）可为胶质母细胞瘤患者带来生存获益之后。此外，新兴的癌症神经科学领域提出了神经-肿瘤通讯在肿瘤病因中的作用假说，该机制理论上可通过神经调
背景：神经调控是一个快速发展的领域，其在神经肿瘤学中的应用正受到越来越多的关注，尤其是EF-14试验证实肿瘤治疗电场（TTF）可为胶质母细胞瘤患者带来生存获益之后。此外，新兴的癌症神经科学领域提出了神经-肿瘤通讯在肿瘤病因中的作用假说，该机制理论上可通过神经调控策略进行靶向干预。本研究旨在全面评估神经调控在脑肿瘤患者管理中的当前及未来应用，涵盖临床前研究与临床研究。方法：研究人员检索了MEDLINE数据库中从建库至2024年12月1日的所有相关文献，并对研究结果进行归纳，按临床前研究和临床研究两大类进行分层分析。结果：数据库初检获得3296篇文献，经筛选后共纳入79项研究。临床前研究（n=18）按干预方式分为电疗、电穿孔、电磁场（EMF）和深部脑刺激（DBS）；临床研究（n=61）分为术前干预模式（经颅磁刺激[TMS]、经颅直流电刺激[tDCS]）和术后干预模式（TMS、TTF、EMF、脊髓刺激[SCS]）。解读：神经调控作为神经肿瘤学领域的辅助治疗手段尚处于起步阶段，多种干预模式已在手术规划、功能康复及抗肿瘤潜力等方面显示出令人鼓舞的结果。亟需进一步研究以充分挖掘神经调控改善患者预后的潜力。
1. 引言
脑和中枢神经系统肿瘤仍是导致发病与死亡的主要原因，其中最具侵袭性的原发性脑肿瘤——胶质母细胞瘤（GBM）预后极差且复发不可避免。探索包括个体化免疫治疗与神经调控在内的新型治疗手段至关重要。神经调控通过植入或非侵入性技术，以电、电磁或化学方式调节神经活动，自EF-14试验证实TTF联合替莫唑胺可改善GBM患者生存以来，其在神经肿瘤学中的角色日益凸显。现有研究提示其潜在机制包括抑制有丝分裂、上调凋亡及增加活性氧毒性；癌症神经科学理论进一步指出，谷氨酸能传递、神经连接蛋白-3及神经递质受体介导的神经-肿瘤相互作用，为神经调控干预肿瘤发生提供了理论基础。除直接治疗作用外，神经调控还可辅助手术规划：TMS可优化术前功能区及皮质下通路定位，术前电刺激可诱导皮质可塑性以促进功能区移位，为安全切除功能区肿瘤创造条件；类似技术亦可用于术后、卒中及颅脑创伤后的功能恢复。随着神经元活动与非中枢神经系统肿瘤生长关联证据的涌现，神经调控的应用场景有望进一步拓展。
2. 方法
本研究遵循《系统评价首选报告项目扩展版——范围综述指南》（PRISMA-ScR）开展。研究开始前制定了包含研究目标、纳入排除标准、检索策略及方法学框架的预设方案，虽未进行前瞻性注册，但通过预先设定流程提升了研究的严谨性与透明度。纳入标准将神经调控定义为通过电或电磁刺激直接或间接改变中枢神经系统活动的干预措施，覆盖有创与无创模式，包括深部脑刺激（DBS）、迷走神经刺激（VNS）、脊髓刺激（SCS）、枕神经刺激、TMS、tDCS、TTF、脉冲射频治疗及其他电磁场干预，研究对象涵盖原发与转移性脑肿瘤的成人与儿童群体，接受体外、体内实验模型及随机对照试验、队列研究、病例系列等设计，排除社论、述评、纯器械工程研究及非英文文献。研究人员系统检索了MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Scopus、Cochrane CENTRAL数据库及临床试验注册平台，检索时限均从建库至2024年12月1日，采用主题词与自由词结合的策略，并通过人工追溯参考文献补充文献。所有记录导入Rayyan QCRI软件去重后，由两名研究者独立完成题目摘要初筛与全文复筛，分歧通过讨论达成共识，最终绘制PRISMA流程图展示筛选过程。数据提取采用标准化表单并由双人核对，提取内容包括研究特征、设计类型、人群特征、干预参数、对照设置、结局指标、安全性及核心发现。鉴于纳入研究异质性较高，未进行定量分析，仅按干预模式与研究类型进行叙述性综合，同时未开展正式偏倚风险评估，仅在结果解读中描述方法学局限性。
3. 结果
3.1 文献检索与筛选
初检共获得3334篇文献，经筛选后最终纳入79项研究，其中临床前研究占23%（18/79），临床研究占77%（61/79）。临床研究中近半数聚焦于TMS（48%），其次为TTF（41%），其余为持续皮质电刺激（n=1）、tDCS（n=2）及EMF（n=3）。
3.2 临床前研究
3.2.1 电疗
5项研究探索了电场治疗，其中3项针对瘤内调制疗法（IMT）——一种通过植入式低强度电场发挥作用的新型电疗。体外与体内实验显示IMT可减少肿瘤体积、促进凋亡，并与替莫唑胺（TMZ）联用增强GBM细胞杀伤效应，且可规避头皮分流问题以减少TTF相关皮肤毒性。另有研究证实可调电场系统可使胶质瘤移植大鼠生存期延长16天并缩小肿瘤体积；纳秒脉冲电场通过诱导血管塌陷与细胞死亡，在GBM类器官模型中展现出治疗潜力，但上述结果仍需在更接近人类GBM异质性的模型中验证。
3.2.2 电穿孔
电穿孔通过可逆性增加血脑屏障通透性增强化疗药物递送，或通过不可逆性细胞膜损伤直接杀伤肿瘤细胞。动物实验显示，联合顺铂或博来霉素的电穿孔分别使GBM大鼠中位生存期延长7天、实现69%的完全肿瘤消退；高频不可逆电穿孔（H-FIRE）通过短双相脉冲减少肌肉收缩并选择性消融肿瘤细胞，联合化疗可显著改善生存，提示其与化疗存在协同抗肿瘤效应。
3.2.3 电磁场（EMF）
6项研究评估了EMF的抗肿瘤作用：射频EMF可使体外血脑屏障通透性增加10倍，联合TMZ可提升凋亡率最高达50%，并使胶质瘤细胞系活性氧水平翻倍；新型振荡磁场装置可选择性杀伤GBM细胞而不损伤正常组织。但EMF效应具有频率与振幅依赖性，部分参数可能反而促进GBM增殖，因此亟需明确最优抗肿瘤的干预参数。
3.2.4 深部脑刺激（DBS）
一项临床前研究探索了DBS的抗肿瘤潜力，采用帕金森病治疗级电极对不同频率刺激进行测试，发现其可通过诱导G0期阻滞降低肿瘤细胞代谢，增强化疗效果，同时保留静息态星形胶质细胞的功能完整性，后续需进一步明确最佳刺激参数以平衡疗效与不良反应。
3.3 临床研究
3.3.1 术前干预：TMS、CCES与tDCS
术前神经调控以TMS为核心，导航式TMS（nTMS）结合MRI生理数据可精准定位功能区，联合弥散张量成像纤维束追踪（DTI-FT）可可视化功能白质通路，为无法行术中唤醒监测的患者提供替代方案。多项研究显示，接受nTMS定位的患者总体全切率更高（59%~92.3% vs 42%~78.4%），WHO 3级胶质瘤患者总生存期显著延长（21.5 vs 7.2个月），运动功能改善率更高（12%~30.8% vs 1%~13.1%）。nTMS纤维束示踪预测术后运动功能的价值优于单纯解剖定位，肿瘤距皮质脊髓束距离超过8~12 mm时未观察到永久性功能障碍。此外，nTMS可检测肿瘤诱导的功能重组，术前植入式皮质电刺激（CCES）联合行为训练可促进功能区内移，tDCS联合运动训练可增加初级运动区连接，为扩大切除范围提供可能。
3.3.2 术后干预：TMS
术后TMS主要用于神经康复，3项小规模研究显示，低频导航式重复TMS（nrTMS）可使Fugl-Meyer评分显著提升（31.9 vs 4.2），90.3%的患者获得临床意义的运动或语言功能改善，且未出现严重并发症，安全性良好。
3.3.3 术后干预：TTF
TTF已通过两项Ⅲ期随机对照试验及多项真实世界研究验证：EF-11试验显示TTF单药与医师选择化疗的1年生存率均为20%，中位总生存期无统计学差异，但完成至少28天治疗者生存期更长；EF-14试验证实TTF联合维持性TMZ较单用TMZ显著延长无进展生存期（6.7 vs 4个月）与总生存期（20.9 vs 16个月），2年与5年生存率分别提升至43%与13%。安全性方面，最常见不良事件为皮肤反应（36%~83%），健康相关生活质量与化疗组相当，仅头皮瘙痒发生率更高。但真实世界研究结果异质性较高，部分队列未发现总生存期获益，且成本效益争议较大：美国研究估算增量成本效益比为150452美元/生命年，处于支付意愿阈值内，而法国研究认为需降价85%才具经济性。目前TRIDENT试验正在评估TTF联合放化疗用于新诊断GBM的疗效，联合免疫治疗的探索亦在进行中。
3.3.4 术后干预：SCS与EMF
高级别胶质瘤普遍存在高缺氧状态导致放化疗抵抗，颈段SCS可通过增加血流、降低缺氧水平改善肿瘤微环境。一项纳入7例复发高级别胶质瘤的小样本研究显示，再放疗与化疗期间联合SCS的中位总生存期达39个月，优于同类再放疗研究。可穿戴式磁场设备Voyager系统避免了TTF的电池负重与皮肤刺激，早期可行性研究安全性良好，为后续疗效验证奠定了基础。
4. 讨论
本综述首次在癌症神经科学框架下整合多种神经调控模式的机制与转化证据，突破了既往单一模式或单一应用场景的局限。从机制层面看，TTF与瘤内电疗可能通过干扰突触信号与活动依赖性胶质瘤生长增强化疗敏感性；EMF可调节钙信号与活性氧生成，间接影响活动驱动的细胞增殖；DBS、VNS与SCS可能通过改变网络兴奋性、自主神经张力及肿瘤微环境灌注、神经-免疫交互发挥抗肿瘤作用；TMS与tDCS则通过诱导皮质可塑性与功能重组，减少肿瘤获得的神经元输入从而抑制增殖迁移。临床前研究虽显示出良好的转化前景，但多基于体外或小型动物模型，难以完全模拟人脑胶质瘤的生物学异质性与免疫交互，目前仅磁疗（Oncomagnetic）进入人体试验并显示出耐受性良好。临床应用中，TMS在手术规划与康复领域价值逐步显现，但总生存期与功能结局仍存在差异；TTF虽证据最充分，但EF-14试验因开放标签、缺乏假刺激对照及申办方参与等问题，其生存获益幅度与普适性仍存争议，卫生经济学障碍亦限制了广泛应用。儿科人群数据极为有限，颅骨薄、阻抗低可能提升电场递送效率，但后颅窝肿瘤位置特殊及发育生理学差异，使得专用儿科试验成为必需。未来发展方向包括植入式颅内TTF系统以提升场强与患者舒适度，以及探索椎管内、瘤腔内、脑室内等新型递送路径；DBS与VNS虽有理论抗肿瘤潜力，但缺乏针对性研究，亟待填补从概念到实证的研究空白。
5. 研究局限性
纳入研究在设计类型与结局指标上存在显著异质性，多数早期研究为单臂设计，偏倚风险较高；部分神经调控模式（如枕神经、周围神经刺激）相关研究匮乏；各模式的具体抗肿瘤机制仍多为假说，尚未确立明确因果通路；早期探索性研究可能存在阳性结果发表偏倚，且缺乏标准化结局指标与统一随访时长，限制横向比较；神经调控技术发展迅速，现有证据可能随新型刺激平台与联合策略的出现而快速更新。此外，研究方案未进行前瞻性注册，虽不影响范围综述的方法学合规性，但仍在一定程度上降低了透明度与可重复性。
6. 结论
神经调控是神经肿瘤学中快速演进且极具变革潜力的领域，从成熟的TTF、TMS到新兴的电场治疗、EMF、DBS、SCS，已覆盖脑肿瘤管理的手术规划、功能康复至直接抗肿瘤治疗全链条。尽管临床前与早期临床研究释放出积极信号，但现有证据受限于方法学异质性、样本量不足及探索性研究占比高，多数策略的临床疗效与最优应用方案仍不明确。未来需优先开展神经-肿瘤交互机制研究、统一刺激参数标准，并推进设计严谨的前瞻性临床试验。随着癌症神经科学与生物电治疗学的进步，神经调控有望成为脑肿瘤多学科管理的重要辅助手段，但其理论潜力转化为切实的患者生存与生活质量获益，仍需大量严格的临床研究予以验证。
