血红蛋白糖化指数（HGI）与缺血性卒中（IS）大动脉粥样硬化（LAA）亚型的相关性：一项双队列研究

《Frontiers in Neurology》：Association of the hemoglobin glycation index with the large-artery atherosclerosis subtype in ischemic stroke: a dual-cohort study

　　

血红蛋白糖化指数（HGI）反映了实测糖化血红蛋白（HbA1c）与血糖预测HbA1c之间的不一致性，但在急性缺血性卒中（IS）中，其也可能反映与应激性高血糖相关的空腹血糖（名山魁-特博用手代号）升高。研究人员探究了HGI与大动脉粥样硬化（LAA）及住院死亡率的相关性。研究方法为回顾性分析MIMIC-IV数据库中的4,500例IS患者及一个外部临床队列中的330例患者。HGI通过队列特异性的FPG-HbA1c回归方程计算。多变量逻辑回归分析和限制性立方样条（RCS）分析用于评估与LAA和死亡率的关联。此外还进行了Boruta特征选择、探索性孟德尔随机化（MR）以及事后应激性高血糖比值（SHR）敏感性分析。结果显示，在两个队列中，较低的HGI均与较高的LAA风险独立相关（MIMIC-IV：OR=0.579，p<0.legacy.001；临床队列：OR=0.599，p<0.001），呈L形非线性模式。在MIMIC-IV队列中，较低的HGI还与较高的住院死亡率相关（OR=0.488，p<0.001）。HGI在所有实测基线变量中显示出最高的Boruta特征重要性。在两个队列中，HGI与SHR均呈强负相关（Spearman's ρ=-0.711和-0.723；均p<0.001），且较高的SHR与不良结局呈方向一致的相关性。MR未提供HGI与LAA之间存在因果关联的显著遗传学证据。研究结论为：IS患者低HGI与较高LAA风险及住院死亡率相关。这一信号与应激性高血糖相关-FPG-HbA1c-不匹配存在重叠；因此，HGI可能有助于风险分层，但不应被解释为一种独立的因果性糖化表型。

缺血性卒中（IS）是目前全球死亡和长期致残的首要原因，其病因高度异质。大动脉粥样硬化（LAA）作为IS的主要分型之一，不仅涉及全身性动脉粥样硬化病变，也是强化风险因素控制和血管干预的重点对象。糖化血红蛋白（HbA1c）作为评估长期血糖暴露水平的常用指标，虽与IS风险密切相关，但受到红细胞动力学和个体糖化倾向差异等因素影响，实测HbA1c水平可能偏离基于血糖水平计算的预期值。血红蛋白糖化指数（HGI）正是为量化这种不一致性而提出的指标，定义为个体实测HbA1c与由同期血糖水平预测的预期HbA1c之间的差值，代表血糖以外因素导致的残余HbA1c水平。然而在急性缺血性卒中场景中，HGI也可能捕捉应激性高血糖相关的空腹血糖（FPG）升高，这使其临床解读变得复杂。

该研究发表在《Frontiers in Neurology》，旨在系统评估HGI与LAA及住院死亡率的相关性，并通过孟德尔随机化（MR）方法补充传统观察性研究的不足，以加强因果推断的可靠性。

研究人员合并了两个独立临床队列进行分析：MIMIC-IV数据库（版本3.1，经麻省理工学院和贝斯以色列女执事医疗中心伦理审查委员会批准，数据已脱敏）和南京中医药大学附属无锡中医医院神经科临床队列（伦理批准号：2024–087-02）。纳入标准年龄≥18岁，排除缺失FPG或HbA1c数据、关键基线指标缺失率>25%、或数据超出合理生理范围者。最终纳入4,830例患者（MIMIC-IV队列4,500例，临床验证队列330例）。HGI通过队列特异性FPG-HbA1c回归方程计算：MIMIC-IV队列预测HbA1c=0.0150×FPG+4.1835；临床验证队列预测HbA1c=0.0233×FPG+4.2459。卒中分型基于TOAST框架，主要临床终点为住院期间全因死亡。MR分析采用ACCORD试验的全基因组关联研究（GWAS）中17个独立单核苷酸多态性（SNPs）作为遗传工具变量，MEGASTroke联盟的LAA汇总统计数据（OpenGWAS ID: ebi-a-GCST005840；N=410,484）作为结局数据。

基线特征分析表明，在两个队列中LAA组患者的HGI值均显著低于非LAA组（MIMIC-IV队列：-0.19 vs. -0.019，p<0.001；临床队列：-0.539 vs. -0.038，p<0.001），同时LAA组白细胞（WBC）和空腹血糖水平较高，而血红蛋白、甘油三酯、尿素氮、总胆固醇、低密度脂蛋白和HbA1c水平较低。FPG-HbA1c回归模型的R²值分别为0.287（MIMIC-IV）和0.439（临床队列），提示HGI包含大量超出FPG预测HbA1c的残余成分。

Boruta算法特征选择结果显示，在MIMIC-IV队列中，共14个变量被确认为对LAA有显著预测价值的特征，按中位重要性从高到低依次为：HGI、总胆固醇（TC）、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、红细胞（RBC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、甘油三酯（TG）、慢性肾脏病（CKD）、年龄、高血压（HTN）和血小板（PLT）。HGI在所有实测嫦easured baseline variables中显示出最高的特征重要性。

多变量逻辑回归分析显示，当HGI作为连续变量时，在未调整任何协变量的Model 1中，HGI与LAA风险显著负相关（MIMIC-IV队列：OR=0.635，95% CI: 0.556–0.725，p<0.05；临床队列：OR=0.644，95% CI: 0.524–0.778，p<0.001）。在逐步调整人口学特征、合并症及实验室指标后，这种独立负相关仍然高度稳健。完全调整的Model 3中，HGI每增加一个单位，MIMIC-IV队列和临床验证队列的LAA风险分别显著降低42.1%（OR=0.579；95% CI: 0.498–0.671；p<0.001）和40.1%（OR=0.599；95% CI: 0.465–0.755；p<0.001）。将HGI转换为四分位（Q1–Q4）后分析，以最低四分位（Q1）为参考组，随HGI水平升高，两个队列的LAA风险均呈下降趋势。MIMIC-IV队列Model 3中Q2、Q3、Q4组的OR分别为0.682、0.499和0.454（均p<0.001）；临床验证队列Q4组OR=0.313（95% CI: 0.128–0.744；p=0.009），趋势检验均显著。

限制性立方样条（RCS）尼克分析显示，在MIMIC-IV队列中，HGI与LAA风险之间存在显著非线性关联（总体p<0.001，非线性p=0.002），整体曲线呈显著非线性下降趋势：在低HGI区间，LAA风险随HGI增加而相对陡峭地下降；跨越某一阈值后，风险下降趋势逐渐放缓并趋于平稳，形成L形轨迹。这一非线性剂量-反应模式在临床验证队列中得到重现（总体p<0.001，非线性p=0.044），曲线形状与MIMIC-IV队列高度一致。

在住院全因死亡风险方面，MIMIC-IV队列中HGI与住院全因死亡风险呈负相关。完全调整的Model 3中，HGI每增加一个单位，住院全因死亡风险降低（OR=0.488；95% CI: 0.379–0.628；p<0.001）。四分位分析显示，以Q1为参考，Q2、Q3、Q4组的OR分别为0.431、0.464和0.373（均p<0.001）。RCS分析揭示显著非线性相关（总体p<0.001，非线性p=0.008），曲线同样呈现典型的"L"形下降轨迹，低HGI区间死亡风险随HGI增加而急剧下降，超过阈值后边际效益递减。

事后SHR敏感性分析显示，两个队列中HGI与SHR均呈强负相关（MIMIC-IV队列：Spearman's ρ=-0.711，p<0.001；临床验证队列：Spearman's ρ=-0.723，p<0.001）。以SHR替代HGI进行完全调整模型分析，较高的SHR与MIMIC-IV队列（OR=6.287，95% CI: 4.201–9.416，p<0.001）和临床验证队列（OR=13.957，95% CI: 4.475–48.450，p<0.001）较高的LAA风险相关；在MIMIC-IV队列中，较高SHR还与住院全因死亡风险增加相关（OR=11.799，95% CI: 6.053–22.984，p<0.001）。

亚组分析显示，在预设的所有亚组（性别、心房颤动、高血压、慢性肾脏病、2型糖尿病、缺血性心脏病）中，HGI与LAA风险均保持稳定显著负相关。交互作用检验显示，性别（交互作用p=0.016）、有无高血压（交互作用p=0.044）和有无2型糖尿病（交互作用p=0.001）显著修饰HGI效应。无2型糖尿病人群中HGI的风险降低效应显著大于2型糖尿病患者（OR=0.45，95% CI: 0.37–0.55 vs. OR=0.76，95% CI: 0.61–0.94）。

MR分析方面，主要逆方差加权（IVW）分析未提供遗传预测HGI对LAA风险因果效应的统计学显著证据（OR=0.95，95% CI: 0.81–1.11；p=0.50）。虽然IVW、MR-Egger、加权中位数和加权模式的点估计值方向均为负，但置信区间均跨越零值。心源性栓塞性卒中（CES）和小血管性卒中（SVS）的IVW估计值也均接近零值（CES: OR=1.02，95% CI: 0.87–1.19；SVS: OR=1.03，95% CI: 0.92–1.15）。

讨论部分，研究人员指出该研究在两个独立队列中一致发现低HGI与更高LAA风险及住院死亡率相关，呈L形非线性模式，且Boruta算法提示HGI在基线变量中具有最高预测重要性。这一"低HGI风险"模式与既往糖尿病合并冠心病患者、一般人群及重症监护冠心病患者中的发现一致，也与急性IS患者中HGI与短期死亡率的研究结果相符。然而，研究人员强调这种关联不应被纯粹解读为稳定糖化表型的证据。从指标构成看，HGI=实测HbA1c?FPG预测HbA1c，当患者入院或急性期血糖升高而HbA1c未同步升高时，HGI更可能为负或降低，这与"应激性高血糖"或"相对性高血糖"高度一致。SHR敏感性分析进一步支持这一解读：HGI与SHR强负相关，且较高SHR与不良结局方向一致地相关。因此，急性卒中场景中的低HGI信号不太可能代表纯粹的稳定糖化表型，而更可能实质性反映与应激性高血糖相关的急性F-PG-HbA1c不匹配。

此外，HbA1c受多种非血糖因素影响（贫血、肾功能异常、炎症、血红蛋白变异、红细胞寿命/更新等），这些因素均可导致HbA1c偏离真实平均血糖水平。红细胞寿命的个体差异可能导致HbA1c反映细胞内葡萄糖暴露水平时出现系统偏倚。MR结果的解释也需谨慎：若计算HGI所用的遗传工具变量包含大量红细胞通路基因，可能引入与动脉粥样硬化或卒中相关的水平多效性偏倚，削弱工具变量对葡萄糖代谢至动脉粥样硬化核心因果链的代表性。当前MR分析未达统计学显著性，置信区间跨越零值，应视为探索性和假设生成性的。

研究结论为：该研究发现缺血性卒中患者低血红蛋白糖化指数（HGI）与较高大动脉粥样硬化（LAA）风险及住院全因死亡率相关，呈非线性剂量–反应模式。额外的应激性高血糖比值（SHR）敏感性分析表明，这一低HGI信号与应激性高血糖相关的空腹血糖（FPG）–糖化血红蛋白（HbA1c）不匹配存在实质性重叠。因此，HGI可作为缺血性卒中患者可获得的风险分层标志物，但不应被解释为独立于应激性高血糖的特异性或因果性糖化表型的证据。孟德尔随机化（MR）分析未达统计学显著性，未能确立HGI与LAA之间的强因果遗传关系；尚需更大规模的遗传学研究及前瞻性卒中队列进一步证实。