《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Central neural circuits and their associated mechanisms of inter-organ crosstalk
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中枢神经系统（CNS）由脑和脊髓构成，是维持稳态及协调感知、认知与社会行为等多重生理功能的核心调控枢纽。其复杂的架构与广泛的连接性使多系统反应得以整合，从而保障机体的稳定性与适应性。CNS通过特定神经环路与分子机制，对基础生命维持过程及高阶认知与社会功能发挥深
中枢神经系统（CNS）由脑和脊髓构成，是维持稳态及协调感知、认知与社会行为等多重生理功能的核心调控枢纽。其复杂的架构与广泛的连接性使多系统反应得以整合，从而保障机体的稳定性与适应性。CNS通过特定神经环路与分子机制，对基础生命维持过程及高阶认知与社会功能发挥深远调控作用，其功能异常与神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、癫痫）、代谢性疾病（肥胖、糖尿病）及心血管疾病（高血压、动脉粥样硬化）的发病密切相关。鉴于CNS在生理调控与疾病进展中的关键作用，系统阐明其调控机制对挖掘治疗靶点具有重要意义。本综述系统梳理了CNS在生理与疾病状态下的调控功能，解析了其分子与环路层面的潜在机制，并探讨了可行的治疗策略。通过阐明CNS的系统间交互作用，本研究旨在凸显其作为疾病预防、诊断与创新干预靶点的潜力。
1 引言
中枢神经系统（CNS）作为维持内环境稳态与协调复杂生理功能的调控核心，其精准调控依赖于多层次神经环路与分子机制，并在外周信号整合与适应性行为输出中发挥不可替代的作用。现有研究多聚焦于特定功能涉及的脑区、分子及细胞类型，但CNS如何利用有限的分子与细胞种类实现无限的功能状态仍不明确，且缺乏对分子、细胞与系统层面动态协调机制，以及局部调控网络失效逐步演变为系统性疾病这一过程的整合理论框架。对此，本综述从三个核心层面展开：分子层面，信号功能由空间定位、时间动力学与分子组合共同编码，这一过程被称为分子交叉编码，决定了突触可塑性的方向与强度；细胞层面，胶质细胞通过活动依赖性吞噬与髓鞘可塑性，构成与神经元互补的信息处理系统，直接参与环路参数塑造；系统层面，跨器官网络通过分子信使、细胞载体与神经通路三层架构整合外周与中枢信息。基于此，本综述提出多层级跨尺度联合干预的理论模型，主张治疗应从靶向单一病理标志物转向修复多维微环境，通过时空特异性策略实现从症状控制到疾病修饰的范式转变。
2 CNS对生理功能的调控
2.1 内感受
内感受是CNS感知、整合与解读机体内部状态信号的核心过程，是维持稳态与形成自我意识的基础。内感受信号沿层级化神经通路传递：外周信号首先由脊髓背角与孤束核初级传入层接收，随后在臂旁核与丘脑的中继整合层进行初步处理与过滤，最终汇聚至岛叶皮层、前额叶皮层、前扣带回与杏仁核等高级整合与意识层，产生有意识的躯体感知、情绪体验与认知评估。CNS对内感受的调控遵循预测编码理论模型：高阶脑区基于既往经验持续生成关于机体状态的内部预测信号，并与中继层传入的实际信号进行实时比对校准；当预测与实际输入长期不匹配时，可导致内感受失调，即中枢敏化——CNS将正常生理信号误判为威胁并产生过度反应。因此，CNS精准内感受调控的本质是对内部预测模型的持续优化与修正，该机制的失调可能是多种疾病的共同病理基础。
2.2 认知与意识
认知与意识是CNS通过动态协调外周生理信号与内在神经稳态实现的高阶输出，其清晰度与觉醒水平取决于CNS能否准确解读全身状态并有效维持其内部网络平衡。CNS持续整合心血管、呼吸、代谢等多系统信号，这些信号经各级中枢处理后汇聚于丘脑、皮层下核团与高阶皮层，其中丘脑与丘脑底核单个神经元可编码心率与呼吸节律，提示其在脑-体通信中的整合作用。意识维持与恢复依赖一系列主动调控过程：丘脑腹后内侧核（VPM）中泛素介导的钾氯共转运体2（KCC2）降解可解除局部神经抑制，启动丘脑皮质环路功能重建以驱动意识恢复；延髓核团等多个皮层下丘脑核团对不同皮层细胞层施加差异调节，调控皮层信息整合模式，实现睡眠-觉醒的动态转换；下丘脑外侧区食欲素神经元通过星形胶质细胞提供的乳酸代谢支持稳定觉醒状态，并与促黑素浓缩激素神经元形成动态拮抗，协同调节睡眠-觉醒稳态转换，为认知活动提供最佳时间窗口。
2.3 社会行为
社会行为是CNS对多维度社会信息进行实时计算与整合的输出，依赖于进化保守的分子系统对层级神经环路的动态情境特异性调控。社会行为执行的解剖学基础是高度特化的神经环路：丘脑室旁核谷氨酸能神经元至伏隔核壳部的通路驱动救援行为，中央杏仁核→伏隔核通路参与情绪安抚，内侧前额叶皮层→颞顶联合区通路支持心理推断，这些通路共同构成处理不同社会维度的并行计算网络。此外，腹内侧下丘脑核（VMHvl）镜像神经元在动物发起攻击行为与观察同类攻击行为时均被激活，提示脑可能利用同一简洁代码处理社会行为的执行与识别，实现快速识别与适应性反应。固定环路无法解释行为的情境依赖性灵活性，这需要分子系统的动态调控：催产素、多巴胺、血清素等神经递质通过精准调节特定神经环路特性（包括突触效能、神经元兴奋性、神经元集群的节律同步活动即网络振荡），依据个体内部状态与外部社会情境发挥调控作用，使固定环路获得丰富的适应性输出。
3 CNS在疾病发生发展中的作用
3.1 CNS调控神经退行性疾病的机制
CNS通过整合外周信号、协调内部胶质细胞应答及维持神经血管稳态，主动参与并深刻影响神经退行性疾病（ND）进展，疾病进展本质上是复杂调控网络的逐步崩溃。作为系统风险信号的整合枢纽，CNS功能障碍是疾病的重要起点：肠-脑轴研究显示，肠道菌群失调及其代谢产物（短链脂肪酸）、Curli蛋白等异常蛋白通过循环系统与迷走神经持续向CNS传递促炎与促聚集信号，在神经元大量丢失前塑造不利于神经元生存的AD、PD等疾病的中心微环境。CNS内胶质细胞稳态失调是疾病进展的重要放大器：小胶质细胞与星形胶质细胞在ND中呈现时相异质性与区域异质性，早期可通过吞噬病理蛋白发挥保护作用，但随着α-突触核蛋白等持续异常信号驱动，胶质细胞转变为以突触过度修剪、持续神经炎症与营养支持减少为特征的功能失调疾病相关状态，形成自我强化循环加速神经元网络功能障碍。神经血管单元（NVU）是由神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、脑微血管内皮细胞、周细胞与细胞外基质（ECM）构成的高度整合多细胞复合体，是血脑屏障（BBB）的结构与功能基础，其功能脱耦联是CNS系统调控能力丧失与不可逆衰退的关键环节：ND中神经炎症与病理蛋白选择性破坏NVU不同功能模块，早期损害类淋巴系统清除β淀粉样蛋白的效率或影响局部神经调质合成，晚期导致显著血流紊乱，各模块间脱耦联逐步削弱大脑维持稳态、清除有毒物质与抵抗继发性损伤的能力，最终导致大规模神经网络功能崩溃。
3.2 代谢疾病的神经环路机制
代谢疾病的重要神经机制是负责能量与葡萄糖稳态的关键神经环路的病理性固化。病理性固化的起始可能与神经炎症诱导的环路可塑性损伤相关：代谢应激下，下丘脑等关键脑区以神经炎症为主导，促炎信号破坏维持神经元突触可塑性及正常兴奋-抑制平衡的分子环境，导致神经环路对关键代谢激素的敏感性下降。持续神经炎症驱动ECM成分（如神经元周围网）的异常重塑（包括硫酸化模式改变与密度异常增加），从结构上稳定了紊乱的神经元连接模式与电活动特性，将可逆性功能异常转化为永久性结构异常，这是病理性固化的物质基础。固化后的中枢环路与紊乱的外周器官之间形成异常自我强化反馈环：在环路功能僵化背景下，异常脂肪组织来源的外泌体携带特定microRNA等信号持续向CNS传递错误指令，强化胰岛素抵抗与能量储存，形成正反馈循环推动疾病进展。
3.3 CNS调控心血管疾病的机制
CNS通过具有层级结构与情境依赖性的动态整合网络维持心血管稳态。面对明确即时信号时，CNS调用脑干水平的专用微环路执行高效特异性反射：如迷走神经背核至心脏的直接胆碱能通路通过激活心肌巨噬细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）实现快速局部抗炎；协调心率与支气管收缩的核团神经元簇确保潜水反射等协同防御行为的精准执行，这些功能相对独立的环路对维持基础稳态与执行先天防御具有重要意义。面对持续或复杂挑战时，下丘脑与边缘系统等结构被广泛招募，调控核心转向长期多系统功能再调整：慢性应激下，延髓头端腹外侧区发生神经-免疫-代谢交互，小胶质细胞激活损伤线粒体自噬，加剧神经元兴奋性与交感输出，属于适应性程序的失调；此外，CNS通过远程调节脾免疫细胞功能，协调心脏对压力负荷的适应性结构重塑，提示慢性期CNS调控输出的多样性、跨器官性及深度嵌入免疫-代谢对话的特征。脑生理与病理状态的变化还可通过神经体液途径主动改变外周心血管环境：睡眠障碍通过下丘脑食欲素-骨髓集落刺激因子1轴促进单核细胞生成并加速动脉粥样硬化；脑缺血后，小胶质细胞来源外泌体通过循环系统向外周血管递送神经源性位点 notch同源蛋白1配体，持续驱动内皮炎症与衰老，体现了脑-血管轴的双向性。
4 CNS调控机制的研究进展
4.1 CNS调控中的分子串扰
CNS可用分子种类相对有限，却需支持从突触可塑性到复杂行为输出的无限功能状态，这一矛盾部分通过现有分子信号的时空特异性交互解决，具体表现为空间编码、时间编码与组合编码三个维度。空间编码基于同类受体分子在神经元表面纳米级分布差异，极大影响信号输出方向：如N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基GluN2A与GluN2B在突触后致密区的分布决定胞质钙信号局部空间特征，特异性指导长时程增强或抑制。时间编码中，时间维度被视为分子信号从量变到质变的关键转换轴：相同通路因时间进程差异可产生完全不同的生理指令，如γ-氨基丁酸B型受体与其共蛋白（钾通道四聚化结构域包含蛋白12）的结合动力学是决定G蛋白信号时间进程的关键因素，快速解离介导瞬时抑制，持续结合介导长效调制。组合编码中，单个受体蛋白通过在不同细胞类型与膜微区中与效应蛋白偶联获得功能多样性：多巴胺D1受体在皮层锥体神经元与中间神经元中偶联不同下游信号通路，对突触可塑性发挥相反的调节作用。神经系统疾病的分子病理学本质是编码规则的局部破坏，未来治疗策略可能从靶向分子实体转向调控分子间相互作用。
4.2 CNS调控的细胞机制
小胶质细胞与少突胶质细胞谱系是与神经元密切相关的互补信息处理系统：神经元通过动作电位与突触传递编码信息，而胶质细胞通过选择性执行吞噬事件与活动依赖性髓鞘结构调整，调控神经环路的连接强度与信号传导的时间特征。小胶质细胞的补体依赖性突触吞噬并非被动清理行为，而是基于局部突触活动历史下调突触连接强度的计算过程，表现出高输入特异性和时空精确性。神经元活动同时调节少突胶质细胞前体与成熟少突胶质细胞，后者动态调整髓鞘厚度与结间长度，改变动作电位传导速度，提示神经环路的时间延迟具有可塑性，髓鞘是经验依赖性的传导延迟调节器，其结构可塑性部分决定神经环路的时间编码精度。神经精神疾病的细胞病理学可从该视角理解：AD中小胶质细胞过度清除突触并非单纯反应性过程，而是微环境信号紊乱导致小胶质细胞突触修剪功能异常；白质病变中的髓鞘结构异常既反映少突胶质细胞损伤，也代表传导延迟调控的系统性偏离。
4.3 CNS调控的网络机制
CNS通过遍布全身的多层级网络实现对生理状态的动态感知、信号整合与反馈调控，肠-脑轴、脑-心-脾轴、肝-脑-胰轴等研究提示CNS调控网络存在普遍共性。以脑-肠轴为例，其是由分子信使、细胞载体（信号携带免疫细胞）与神经通路构成的动态网络：分子层，肠道微生物代谢产物（短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体与组蛋白去乙酰化酶抑制机制调节小胶质细胞发育成熟与免疫功能；色氨酸代谢产生的吲哚衍生物作为芳香烃受体内源性配体调节星形胶质细胞与小胶质细胞炎症反应阈值；三甲胺N-氧化物、4-乙基苯基硫酸盐等致病代谢物可破坏小胶质细胞稳态，加剧神经炎症与髓鞘损伤。细胞层，肠上皮肠内分泌细胞通过内分泌途径释放胆囊收缩素、肽YY等激素，并以谷氨酸为递质与迷走神经末梢形成直接突触连接，实现毫秒级信号传递；肠道来源免疫细胞构成另一细胞通道，肠道炎症微环境中异常激活的CD4? T细胞迁移至CNS后，通过分子模拟机制被宿主蛋白抗原再次激活，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-γ与白细胞介素-17A，激活小胶质细胞并造成神经损伤。神经层，迷走神经是最直接的“高速通路”，其传入纤维可在毫秒内将肠道局部事件传递至延髓孤束核与最后区，如肠嗜铬细胞感知肠毒素或化疗药物后释放5-羟色胺（5-HT），激活表达5-HT受体的迷走传入纤维，进而激活延髓背侧迷走复合体速激肽能神经元，通过两条平行投射通路调节恶心与呕吐。其他创新网络也在不断被发现：脑-心-脾轴中，CNS通过远程调节脾免疫细胞功能支持心脏应力与负荷下的结构重塑；肝-脑-胰轴中，特定神经环路可促进肥胖状态下胰岛β细胞的代偿性增殖；骨-脑轴中，骨细胞分泌的骨钙素穿过血脑屏障激活海马G蛋白偶联受体158，调节学习与记忆。CNS网络调控呈现多层级协同编码与跨器官联合调度的共同特征，未来治疗应靶向调控网络关键枢纽，通过恢复不同层级间信号传递时序与强度重构信息流，恢复分子、细胞与神经层的动态协作，诱导系统层面稳态修复。
5 现有治疗干预对联合治疗模式的支持
分子、细胞与网络层面的编码规则构成CNS调控的基本原则，理想治疗策略应超越靶向单个分子或细胞，转而恢复多层级编码环境，现有干预已不同程度支持这一多层级联合模型，由此衍生出序贯联合干预的概念框架。
5.1 肠-脑轴干预
肠-脑轴干预为多层级联合概念框架提供了初步支持，丁酸盐（肠道微生物纤维发酵主要产物短链脂肪酸之一）与菌株补充因作用位点不同显示出联合潜力：丁酸盐在分子层作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂发挥抗炎作用；在细胞层通过蛋白激酶B/核因子-κB通路抑制小胶质细胞激活与促炎因子产生，改善病理损伤；在网络层，分子与细胞层面的协同效应最终体现为行为改善与神经保护。帕金森病小鼠模型中，Akkermansia muciniphila丰度显著降低，外源性补充该菌株可通过提高肠道与脑内丁酸盐含量，抑制小胶质细胞介导的神经炎症、保护多巴胺能神经元并改善运动功能，同时减少星形胶质细胞激活、缓解炎症并调节肠道菌群组成。丁酸盐的抗炎效应与Akkermansia muciniphila优化肠道屏障的作用存在互补关系：Akkermansia muciniphila通过强化肠道黏液层为产丁酸盐菌定植与代谢创造有利微环境，而丁酸盐介导的组蛋白去乙酰化酶1抑制改变宿主表观遗传状态，为Akkermansia muciniphila定植后的肠-脑轴网络重塑提供分子基础，提示可形成“丁酸盐快速控炎→Akkermansia muciniphila长期巩固菌群网络健康环路状态”的序贯组合策略，是向本综述倡导的多层级跨尺度联合概念模型的重要尝试。
5.2 代谢疾病干预
胰高血糖素样肽-1（GLP1）受体（GLP1R）激动剂（GLP1RA）是2型糖尿病与肥胖的一线药物，可快速调节神经环路功能：分子层，GLP1RA通过蛋白激酶A介导的机制性雷帕霉素靶蛋白复合物1关键蛋白磷酸化调控摄食；细胞层，GLP1/葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）双受体激动剂替西帕肽可显著抑制下丘脑小胶质细胞激活与促炎基因表达，且该效应独立于体重减轻；网络层，GLP1RA通过激活背内侧下丘脑核、孤束核等多脑区GLP1R神经元调节摄食行为，增强这些脑区间的协同活动，起效迅速但依赖持续给药，停药后易反弹。成纤维细胞生长因子（FGF）1类似物可能通过诱导ECM重塑发挥长效作用：2型糖尿病大鼠模型中，单次脑室注射FGF1可诱导持久血糖缓解，其机制源于FGF1促进弓状核神经元周围网（PNN，环绕特定神经元胞体的网状ECM结构）组装与重塑，从物理上稳定环路连接的健康状态，同时诱导弓状核Agouti相关肽神经元亚群从病理高活性状态转变为低活性野生型状态，伴随PNN组分上调与胶质细胞协同，实现涵盖分子信号、细胞状态与ECM结构的多维度持久修复。GLP1RA提供快速可逆的环路重置，FGF1提供缓慢持久的结构固化，二者在起效速度与作用持久性上互补，GLP-1与FGF21融合为双功能分子的单次给药协同效应进一步支持了该联合概念的可行性，未来可探索先用GLP1RA快速重置环路功能、再用FGF1/FGF21类似物固化PNN结构的策略，推动治疗从症状控制向持久疾病修饰进阶。
5.3 心血管疾病干预
迷走神经刺激（VNS）选择性激活迷走神经背运动核胆碱乙酰转移酶阳性神经元，释放的乙酰胆碱作用于心脏C-C趋化因子受体样2阳性（CCRL2+）巨噬细胞的α7nAChR，上调核因子红细胞2相关因子2（转录因子），抑制肿瘤坏死因子-α反应，阻断压力超负荷诱导的心力衰竭进展，覆盖脑干神经放电（网络层）、乙酰胆碱释放（分子层）、巨噬细胞表型转换（细胞层）与心功能改善多个层级。α7nAChR激动剂EVP 6124可有效抑制CCRL2+巨噬细胞炎症反应并改善心力衰竭，GTS-21（选择性部分α7nAChR激动剂）也在心肺复苏大鼠模型中支持α7nAChR通路的心肌保护作用，但α7nAChR激动剂无法复现VNS对交感与副交感神经系统的广泛调控。VNS的优势在于同时激活从网络到分子再到细胞的三层信号转导链，α7nAChR激动剂则精准锚定该链核心节点，针对射血分数保留的心力衰竭等亚型，可采用先经皮耳迷走神经刺激（taVNS）快速激活副交感神经张力，启动分子抗炎、细胞表型转换与网络调控的三级防御机制，随后引入α7nAChR激动剂维持并保护α7nAChR通路持续激活的组合策略，将短期神经刺激效应转化为持久治疗方案，为心血管疾病多层级跨尺度联合干预提供有前景的转化路径。
5.4 整合与创新：序贯联合干预
跨功能轴的干预实例提示，单一干预即使具有多靶点效应，仍聚焦于单一域，未来策略应强调将不同机制干预整合为序贯联合干预，即按特定顺序使用不同干预以实现最佳协同效应。该策略已获研究进展支持：代谢领域，GLP1/FGF21双靶点融合蛋白HEC88473已完成首次人体临床研究并推进至II期，证实单分子机制的功能组合可行性；GLP1/GIP/FGF21三激动剂MWN105也已进入临床开发。神经退行性疾病研究中，靶向神经元与胶质细胞的细胞类型特异性多靶点药物发现策略已应用于阿尔茨海默病，同时靶向神经元与胶质细胞的联合疗法较任一单靶点药物更显著改善认知缺陷。序贯联合干预也提示临床试验设计可能出现范式转变：治疗终点不再局限于症状评分或单一生物标志物变化，而是评估多层级调控机制的修复程度与可持续性。
6 结论与展望
本研究系统阐述了CNS调控的多层级跨尺度联合干预模型，核心主张是疾病治疗应从靶向单一病理标志物转向修复多维微环境与环路对话，与传统策略的本质区别在于强调干预的时空特异性与阶段整合，需基于不同疾病阶段的病理特征，优化协同干预组合的时机。研究强调了分子-细胞-环路-系统连续体的系统修复，CNS正常功能依赖于从分子到系统多层级的编码规则协同运作，有效干预必须覆盖该连续体而非孤立靶向单一节点。本综述提出“修复编码规则而非靶向分子实体”的新治疗范式，指出神经系统疾病的病理本质是特定编码维度的局部破坏，未来治疗策略应聚焦于恢复受体的正确亚细胞定位、纠正异常信号动力学、重编程胶质细胞功能状态、重构跨器官网络的多层级协作。该框架对口腔颌面科学领域具有直接启示：口腔颌面部感觉整合、运动控制与疼痛感知依赖于脑干与皮层间特定神经环路，常见疾病的中枢敏化可能与内感受整合异常或环路可塑性紊乱相关，本综述提出的联合干预策略可在分子、细胞与系统层面精准实施。未来研究应聚焦以下概念突破：动态解析生理与病理状态下神经元与各类胶质细胞亚型的相互作用网络，阐明细胞状态空间及其转换规则；建立从外周信号变化到中枢编码规则改变的动态实时跨系统对话（肠-脑轴、骨-脑轴等）因果链；转化医学层面，利用基因治疗工具与闭环神经调控技术开发跨越血脑屏障的精准递送系统，只有通过基础机制分析与工程技术创新的有效整合，才能实现从对症治疗到系统修复的临床范式转变。
