《Frontiers in Neurology》：Autonomic nervous system: an integrative regulator in circadian rhythm of blood pressure
昼夜节律是与地球24小时周期同步的基础生物振荡，深刻影响血压（Blood Pressure, BP）调节。本综述首先整合了当前关于昼夜钟系统与细胞层面组织架构的研究进展，随后深入探讨了血压与昼夜节律之间的复杂关联，解析了光照、睡眠及饮食等环境线索如何扰乱节律并导致血压异常。研究人员重点强调了自主神经系统（Autonomic Nervous System, ANS）作为动态整合器的核心作用：其介导中枢与外周昼夜钟对血压的调控，并促进与其他主要血压调节系统的交互对话，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）、利钠肽（Natriuretic Peptides, NP）及免疫系统。最后，综述展望了ANS在血压昼夜节律功能研究领域的未来方向，明确了关键未解问题，并提出了针对ANS紊乱所致高血压的潜在治疗策略。总体而言，这是一篇阐明ANS张力作为血压昼夜节律关键机制的系统性综述。
1 引言
昼夜节律是基础生物振荡现象，其对生命包括心血管调节的深远影响已得到广泛认可。血压呈现出显著的昼夜节律特征，而自主神经系统（ANS）张力被认为是其关键调节因素。尽管学界已广泛关注昼夜节律与血压的关联，但现有文献常呈现碎片化特征。多数综述仅将ANS作为组成部分提及，缺乏聚焦于ANS张力作为血压昼夜节律主要驱动因素、特别是在高血压背景下的综合性整合论述。时钟基因如何在机制层面调控全天ANS张力，以及靶向ANS的治疗策略效果，目前研究仍有限或分散。
本综述旨在弥合这些概念与机制层面的空白。研究人员提供了将ANS张力定位为驱动血压昼夜节律关键机制的全面报告，其核心逻辑在于整合现有知识，强调ANS在生理性血压节律及其病理破坏（高血压）中的核心作用，并批判性地评估靶向ANS的诊断与治疗方法。具体而言，综述阐明了ANS作为跨尺度整合中枢的复杂机制框架：整合来自视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）的昼夜信号，协调与RAAS、NP及免疫系统的动态相互作用以维持血压稳态或促成高血压。通过上述工作，综述试图提供一个统一的叙事框架，不仅深化对ANS在血压时间生物学中功能的理解，同时确定未来研究的有前景方向及高血压治疗的潜在干预手段。
2 昼夜钟：系统与细胞层面的组织架构
2.1 昼夜钟的系统组织
昼夜节律由层级化的时钟系统协调，该系统包含位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，以及几乎存在于所有细胞和器官中的外周时钟。外界线索（主要是光照）同步化SCN，后者随后通过神经和激素途径同步全身外周时钟。ANS是该过程中的关键神经通路，直接将SCN的昼夜信号传递至外周器官，因此成为连接中枢与外周时钟的重要桥梁。激素途径（如下丘脑-垂体-肾上腺轴）同样参与该同步化过程。ANS作为关键传出通路，将SCN的昼夜信号传递至外周靶器官，从而在调节血压等生理过程中发挥重要作用。
2.2 昼夜钟的细胞组织
在细胞层面，昼夜钟由转录-翻译反馈环路（Transcription-Translation Feedback Loop, TTFL）驱动。这些分子振荡调节众多时钟控制基因（Clock-Controlled Genes, CCGs），这些基因参与代谢、神经递质与激素分泌等多种生理过程。ANS组分及靶器官内的这些细胞时钟，对血压的节律性调节至关重要。值得注意的是，外周时钟（特别是心血管组织及影响ANS活性的组织）内的这些分子振荡，促成了血压的昼夜变异。特定时钟基因的失调已被直接证实与血压节律改变及高血压易感性相关。
3 昼夜节律对血压的调节
血压的昼夜变异是人类最早观察到的心血管系统生理节律现象之一。在昼行性人群中，生理状态下血压日间较高，通常在上午9点与下午7点出现两个峰值；夜间血压较低，凌晨3点降至最低。正常情况下，人类平均血压夜间下降10–20%，且收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）波动幅度大于舒张压（Diastolic Blood Pressure, DBP）。
然而，部分高血压患者夜间血压下降消失，这种异常被称为“非杓型”。非杓型高血压患者占相当比例，因此高血压在某种程度上可被视为昼夜节律紊乱。研究表明非杓型高血压患者发生左心室肥厚、心血管事件、脑血管事件及肾损伤的风险显著高于杓型患者，提示非杓型血压危害更大。非杓型血压的主流机制假说聚焦于ANS与RAAS的失调：非杓型常与交感神经系统（Sympathetic Nervous System, SNS）活性夜间下降减弱甚至升高相关，导致静息期持续血管收缩与心输出量增加；同时RAAS活性（尤其是醛固酮）夜间抑制受损，可导致液体潴留与夜间血压升高。此外，中枢昼夜钟（SCN）或其输出通路缺陷，以及肾脏等器官的外周时钟功能障碍，也被认为参与正常夜间血压下降的破坏。反向杓型血压是极端昼夜节律缺陷的表现，尤其值得深入研究。这种以夜间血压高于日间血压为特征的重型模式，常与显著ANS失调（如睡眠期间明显交感神经过度活跃）相关，并可由阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome, OSAS）或严重自主神经病变加剧。此类情况下，睡眠期间向副交感优势的正常生理转换被严重削弱或逆转，导致不适当的夜间心血管负荷增加。
在分子层面，中枢与外周时钟的时钟基因编码蛋白调节着人类与啮齿类动物的多种病理表型。Bmal1通过调节人类对慢性疾病的易感性，参与2型糖尿病与高血压的发生。动物实验中，Bmal1全身敲除小鼠平均血压下降，而血管平滑肌细胞特异性Bmal1敲除则损害血压节律。肾脏是另一调节血压的器官，对比高血压患者与血压正常者的肾组织转录组发现，高血压患者肾组织中Per1显著上调，且Per1被证实通过调节肾小管钠转运影响血压。小鼠肾上腺中Clock基因突变会削弱动脉压与心率的昼夜节律。Cry1/2缺陷小鼠因盐皮质激素醛固酮浓度异常，盐敏感性高血压易感性增加。综上，血压呈昼高夜低模式，外周时钟的时钟基因在分子层面调节血压，但这些分子机制存在物种保守性，其效应时机与生理表现需结合物种活动类型解读。
4 昼夜节律时间线索紊乱诱导的血压异常
人体血压昼夜节律受环境线索影响。由于地球自转，光照是调节血压的主要线索。此外，适宜时长与高质量的睡眠可消除昼夜节律紊乱的不良影响。除光照与睡眠外，日常饮食是另一主要线索，进食时间与内容以昼夜模式调节体内营养素浓度进而影响血压。
4.1 光照与睡眠
地球自转导致光照在昼夜周期中振荡，许多生理指标随之同步。例如心率存在昼夜差异，日间频率相对较高，入睡后降低。血压同样显著受光照强度影响。经典昼夜节律研究模型小鼠（夜行性动物）中，“白天”为其休息期，“夜晚”对应活动期。研究显示，与12:12光照/黑暗（Light/Dark, L/D）组相比，恒定黑暗（Constant Dark, D/D）与恒定光照（Constant Light, L/L）组血压波动振幅更低，且恒定光照显著延长峰值相位与周期长度。时钟基因参与光对血压昼夜节律的调节，Per2突变小鼠在L/D与D/D条件下均丧失血压节律。临床研究聚焦现实场景中轮班工作者的昼夜节律失调与高血压关系。通过程序化照明模拟与自然光相反的昼夜节律失调模型显示，失调组SBP升高3.0 mmHg（睡眠期升高5.6 mmHg，觉醒期升高1.6 mmHg），DBP升高1.5 mmHg（睡眠期升高1.9 mmHg，觉醒期升高1.4 mmHg）。上述研究使用高灵敏度动态血压监测（Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM）设备，能够检测细微急性变化，提示这种持续性的适度血压升高，在轮班工作者中长期累积，可促进慢性高血压与心血管事件风险。
上述研究从光照时长角度阐述光对血压的影响，另有研究关注夜间“微光”或“人工光”（Artificial Light at Night, ALAN）对血压的作用，发现ALAN可降低收缩压变异性，伴随炎症因子与代谢产物改变，进一步印证了光照紊乱的危害性。睡眠不仅是由昼夜周期等自然因素调节的被动行为，也是受夜班等社会因素影响的主动行为。大量研究证实睡眠障碍与血压异常相关，尤其与非杓型高血压密切相关。在所有睡眠障碍中，OSAS受到重点关注。OSAS患者因鼻咽狭窄常出现呼吸困难与大声打鼾，在高血压患者中患病率较高，且高血压严重程度与睡眠期间呼吸暂停发生率及氧饱和度密切相关。
4.2 日常饮食
进食是所有动物的基本行为。SCN作为中枢时钟，同时通过调节摄食维持代谢稳态。葡萄糖、脂质、氨基酸等多种代谢物浓度随进食节奏振荡，这些代谢物在肥胖与糖尿病进展中发挥重要作用，进而促进心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVDs）包括血压异常的发生。
大量研究表明不健康饮食习惯（如高脂饮食，High-Fat Diet, HFD）与高血压相关。研究显示HFD喂养小鼠的平均动脉血压（Mean Arterial Blood Pressure, MABP）、DBP与SBP均升高；肥胖兔喂食玉米油与猪油后，昼夜血压变异性增加。虽然动物模型为HFD致高血压的机制提供了强有力证据，但需注意人类研究中高脂摄入与心血管风险的关联更为复杂，受整体饮食模式、遗传易感性与其他生活方式因素影响。将啮齿类动物中观察到的特定HFD诱导血压变化直接外推至人类临床结局需谨慎，这主要源于代谢、饮食构成与人类复杂进食模式的根本差异。关键知识缺口在于明确除脂肪与盐之外的各类膳食成分，如何通过分子与神经通路与ANS及昼夜时钟相互作用，进而影响不同人群的血压。
此外，食物中的盐分通过血浆渗透压影响血压变化。大多数非杓型高血压患者存在盐敏感性。Dahl盐敏感大鼠模型中，高盐饮食组MABP显著高于正常盐饮食组，且即使恢复正常盐饮食后仍维持高值，提示盐敏感性高血压可能不可逆，高盐饮食危害性不容忽视。盐敏感动物模型（如Dahl大鼠）的发现为理解盐敏感性高血压的遗传与生理基础提供了重要依据，这些见解与人类高度相关，因为相当比例的高血压患者存在盐敏感性，高膳食钠摄入直接导致血压升高与心血管风险增加。然而，人类群体盐敏感性程度差异显著，受种族、年龄与基础健康状况影响，提示虽然机制保守，但其表现存在差异。这在临床试验中构成方法学挑战，“一刀切”的限盐策略可能无法对所有个体产生同等效果，未来需基于个体盐敏感性与遗传特征制定个性化膳食建议。
5 血压昼夜变异的机制
血压是临床常用参数，与心血管疾病高风险密切相关。然而，血压调节的完整机制尚未完全阐明，其是环境因素、病理生理因素与遗传背景复杂互作的结果。本节列举已报道的主要内源性血压调节因子，尤其是ANS。
5.1 自主神经系统（ANS）
5.1.1 ANS张力的起源与特征
ANS是血压的关键调节因子，由交感神经系统（SNS）与副交感神经系统（Parasympathetic Nervous System, PNS）组成。两者均呈现显著昼夜模式：SNS活性在觉醒期占主导，PNS活性在睡眠期占主导，这可通过心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）证实。犬急性心肌梗死（Acute Myocardial Ischemia, AMI）模型中直接记录ANS活性的研究显示，SNS放电活动存在显著昼夜变异，但未发现迷走神经放电夜间绝对升高的证据。犬起搏诱导充血性心力衰竭模型得出类似结论：夜间迷走张力相对占优是SNS活性降低的结果，而非迷走放电绝对增加。这些研究有助于理解ANS张力的起源并探索其潜在机制。
如前所述，SCN同步心脏等外周时钟需要ANS参与，因此ANS张力全天明显受SCN影响。环境中光照振荡通过影响神经元活性使SCN同步化。SCN位于下丘脑，与邻近区域存在广泛连接以调节摄食饮水、睡眠与生殖等基本行为功能。室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）是调节SNS活性的关键核团。SCN投射神经纤维至PVN，并与头端腹内侧髓质等其他核团同步。日间光照激活SCN，将信息传递至PVN，升高SNS张力；随后夜间SCN活性降低导致SNS张力下降。这解释了全天ANS张力的变化。但该轴的血压调节并非简单线性级联，而是涉及复杂的双向反馈环路。例如，压力感受器感知血压变化后将传入信号反馈至脑干，进而影响PVN活性并调节SNS输出。此外，神经体液因子（如循环儿茶酚胺与血管紧张素II，见5.2节）可直接作用于中枢（如PVN）与ANS外周组分，形成超越直接神经投射的复杂调节网络。这种神经体液交互对话至关重要，ANS活性可调节这些因子的释放与敏感性，而这些因子反过来又可反馈改变ANS张力，构成紧密调控的昼夜网络。此外，虽然SCN作为主时钟，但位于各器官（如肾上腺、肾脏与血管）的外周时钟也在局部ANS活性与血压控制中发挥重要作用。这些外周时钟虽受SCN同步化，但可被局部环境线索与代谢信号独立影响，其失调可导致血压异常，并可能反馈影响中枢ANS调节。
5.1.2 ANS活动对血压的调节
血压幅度受血容量、心输出量与血管阻力等多因素影响。血压调节过程中，ANS与压力感受器等理化受体通过传入神经与传出神经桥接交互。当血压下降时，压力感受器通过ANS传入神经向脑输入信号，脑整合信号后增加SNS传出神经活性。SNS激活后分泌儿茶酚胺并调节血压。PNS通过类似机制调节血压但效果相反。综上，ANS通过上述方式影响血压。
ANS在高血压进展中发挥关键作用，伴随SNS活性升高与PNS活性降低。临床实践中，血浆去甲肾上腺素与肾上腺素水平及尿儿茶酚胺浓度通常作为SNS活性指标。但需注意，血浆儿茶酚胺水平受多种因素（包括循环快速清除、采血时机与患者采样时急性应激反应）影响，因此虽具价值，但仅间接反映SNS活性，需谨慎解读。高血压患者血浆儿茶酚胺浓度研究显示，许多有高血压家族史的血压正常者已存在SNS放电活动异常；匹配年龄后，高血压患者也表现出高水平儿茶酚胺。动物实验表明SNS参与高血压的多种病理过程。此外，SNS激活促进钠重吸收从而维持高水平血压。研究显示α-1肾上腺素受体下游通路与内皮细胞功能障碍及血管收缩紊乱相关，这是SNS与高血压交互的另一模式。这些研究证明ANS失衡在高血压发生与进展中起重要作用。
5.1.3 24小时ANS张力与血压昼夜节律
上述研究证实ANS是血压调节的主导组分，血压昼夜节律受全天ANS张力变化影响。具体而言，生理状态下，SNS活性升高时，心肌与血管平滑肌收缩增强，心率加快，导致晨峰血压升高。PNS作用与SNS相反。病理状态下，24小时ANS张力异常是高血压发生与进展的主要原因。动物实验显示，恒定光照可激活SNS并升高日间血压，交感神经切除术可抑制SNS对血压的影响。夜行性动物接受恒定光照后，SNS激活并在休息期升高血压，破坏正常的夜间升高模式。虽然这些模型阐明了光照的直接影响，但将其外推至人类（光照暴露复杂且极少恒定）需谨慎。此外，交感神经切除术是极端干预手段，其结果仅提示SNS参与（概念验证），而非直接治疗策略。与显著的生理影响相比，ANS失衡在临床常规实践中常被漏诊或未常规评估，尽管其在特定人群中表现明确。轮班工作者表现为副交感调节减弱与血压升高。医师经历24小时值班后尿去甲肾上腺素排泄率更高，全天及夜间舒张压升高。需注意，轮班工作者与值班医师等人群常同时暴露于多种混杂因素，包括但不限于慢性睡眠剥夺、心理压力增加及潜在不健康生活方式选择（如不规律进食、体力活动减少），这些因素可独立或与昼夜节律失调共同促成ANS紊乱与高血压。继发于糖尿病的高血压患者也出现血压异常。临床报告显示糖尿病患者自主神经病变消除了血压昼夜变异。致死性家族性失眠症（Fatal Familial Insomnia, FFI）是一种伴睡眠-觉醒周期破坏的朊病毒病，同样表现为非杓型血压模式，其特征为神经激素与心血管节律进行性改变，提示此类患者非杓型血压模式源于垂体-肾上腺功能缺陷。OSA患者也表现出强烈交感活性，缺氧时化学感受器诱导的保氧反射通过交感神经过度活跃介导血管收缩，确保重要器官血流，导致ANS失衡并促进高血压进展。
如前所述，不健康饮食习惯也是高血压的诱因。事实上，作为高血压的主要驱动因素，高盐饮食可扰乱血浆钠昼夜节律，激活SNS从而介导对自发性高血压大鼠血压的有害影响。临床医生也报道了高盐饮食对原发性高血压患者晨间血压的有害影响，高盐饮食诱导SNS活性升高与血浆去甲肾上腺素浓度增加。此外，中枢神经系统内与SNS相关的核团也参与高盐饮食诱导的血压昼夜节律调节过程。因此，高盐饮食直接或间接刺激SNS。糖尿病患者是高血压高危人群，而糖尿病发病通常与不健康饮食相关。研究探索了果糖对糖尿病血压与SNS的影响，报道过量摄入果糖可通过激活SNS升高夜间血压并加重ANS失衡。这提示糖尿病患者应更加关注日常饮食，尤其是果糖摄入。虽然动物研究一致表明高果糖摄入可诱导高血压与ANS失调，但人类流行病学与干预研究同样支持过量果糖摄入与高血压、代谢综合征及心血管疾病风险增加相关。然而，效应大小与具体机制可能存在种属差异，且人类饮食模式往往比孤立的果糖摄入更复杂。综上，光照与饮食是血压调节的主要昼夜线索，线索紊乱诱导的ANS异常显著升高血压甚至导致高血压发病。
5.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）
RAAS在血压调节中作用广泛。肾素是由球旁细胞合成分泌的酸性蛋白酶，将血管紧张素原裂解为血管紧张素I（Angiotensin I, Ang I），随后经血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE）裂解为血管紧张素II（Angiotensin II, Ang II）。Ang II通过血管收缩效应升高血压，并通过结合AT受体激活ANS，从而增强交感传出并促成血管收缩与心输出量增加。这种直接激活建立了RAAS与ANS之间重要的前馈环路：Ang II增加放大交感活性，而交感活性反过来可刺激肾素释放，使循环持续。Ang II还诱导醛固酮合成与释放以增加钠重吸收。
RAAS在原发性与继发性高血压发生中发挥重要作用。IgA肾病患者中，血管紧张素原显著改变血压昼夜节律。RAAS也呈现明显的昼夜节律模式，早晨活性高于下午，这可能是生理与病理性血压波动的潜在机制。Ang II升高导致内皮功能障碍与炎症反应，伴随氧化应激促进，造成广泛的血管损伤。RAAS分子浓度异常（不仅存在于循环中，也存在于肾脏中）均可导致高血压。夜间血压升高与肾脏内RAAS昼夜节律紊乱继发的肾功能障碍相关。大鼠研究显示HFD通过激活RAAS诱导高血压。因此，RAAS主导血容量调节，是血压调节的关键因子。
5.3 利钠肽（NP）
心房利钠肽（Atrial Natriuretic Peptide, ANP）与脑利钠肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）因对血压调节的积极作用成为研究热点。心房与心室受牵拉时，释放ANP与BNP进入血液循环并降低血容量。NP可增加肾脏出球小动脉张力从而提高肾小球滤过率；通过降低Na+/K+-ATP酶活性与近端小管钠-葡萄糖共转运体活性抑制肾小管钠重吸收。
1995年科学家发现长效NP与钠尿因子（Atrial Natriuretic Factor, ANF）浓度存在昼夜节律：睡眠期间较高，下午与傍晚降至一半。SBP、DBP与MABP同样呈节律性，但其波峰波谷与
