过氧化氢自供纳米酶系统，通过铁死亡/炎性死亡及钙离子超载诱导的细胞凋亡实现前列腺癌协同治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Hydrogen peroxide self-supplied nanozyme system for synergistic prostate cancer therapy via ferroptosis/pyroptosis and Ca2+ overload-induced apoptosis

　　

摘要

铁死亡是一种依赖铁元素且非凋亡途径的细胞死亡方式，在治疗具有凋亡抗性的癌症方面越来越受到关注。然而，过氧化氢（H₂O₂）供应不足会阻碍高毒性自由基的持续生成，从而削弱铁死亡效应。此外，单独使用铁死亡诱导剂在癌症治疗中的效果往往有限。因此，通过增加H₂O₂供应来促进铁死亡，以及开发能够同时激活多种细胞死亡途径的靶向联合疗法，对于最大化杀肿瘤效果至关重要。在此，我们设计了一种多功能靶向纳米酶系统pPB-Fe₃O₄@CaO₂-BzATP，其中pPB靶向环肽使该纳米酶系统具备更强的前列腺肿瘤特异性靶向能力。当该系统被肿瘤细胞内吞后，过氧化钙（CaO₂）在酸性条件下发生水解，产生H₂O₂和钙离子（Ca²⁺），而氧化铁（Fe₃O₄）纳米酶则能催化自身产生的H₂O₂生成高毒性的·OH自由基，进而通过增强铁死亡来诱导前列腺癌细胞死亡。同时，释放出的钙离子可引发钙超载，进而诱发凋亡。此外，2‘(3’)-O-(4-benzoylbenzoyl)腺苷5’-三磷酸（BzATP）可激活P2X7受体，这不仅会进一步增加钙离子流入，加剧钙超载，还会促进钾离子（K⁺）外流，随后引发核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体吡啉结构域3（NLRP3）炎性小体的形成，最终导致焦亡。体外和体内研究均表明，pPB-Fe₃O₄@CaO₂-BzATP纳米酶系统能显著提升杀肿瘤效果，且副作用极小。总体而言，我们提出了一种新颖且有前景的策略，通过将铁死亡、焦亡以及钙超载诱发的凋亡协同整合为一种统一的治疗方案，用于对抗去势抵抗性前列腺癌。

图形摘要

铁死亡是一种依赖铁元素且非凋亡途径的细胞死亡方式，在治疗具有凋亡抗性的癌症方面越来越受到关注。然而，过氧化氢（H₂O₂）供应不足会阻碍高毒性自由基的持续生成，从而削弱铁死亡效应。此外，单独使用铁死亡诱导剂在癌症治疗中的效果往往有限。因此，通过增加H₂O₂供应来促进铁死亡，以及开发能够同时激活多种细胞死亡途径的靶向联合疗法，对于最大化杀肿瘤效果至关重要。在此，我们设计了一种多功能靶向纳米酶系统pPB-Fe₃O₄@CaO₂-BzATP，其中pPB靶向环肽使该纳米酶系统具备更强的前列腺肿瘤特异性靶向能力。当该系统被肿瘤细胞内吞后，过氧化钙（CaO₂）在酸性条件下发生水解，产生H₂O₂和钙离子（Ca²⁺），而氧化铁（Fe₃O₄）纳米酶则能催化自身产生的H₂O₂生成高毒性的·OH自由基，进而通过增强铁死亡来诱导前列腺癌细胞死亡。同时，释放出的钙离子可引发钙超载，进而诱发凋亡。此外，2‘(3’)-O-(4-benzoylbenzoyl)腺苷5’-三磷酸（BzATP）可激活P2X7受体，这不仅会进一步增加钙离子流入，加剧钙超载，还会促进钾离子（K⁺）外流，随后引发核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体吡啉结构域3（NLRP3）炎性小体的形成，最终导致焦亡。体外和体内研究均表明，pPB-Fe₃O₄@CaO₂-BzATP纳米酶系统能显著提升杀肿瘤效果，且副作用极小。总体而言，我们提出了一种新颖且有前景的策略，通过将铁死亡、焦亡以及钙超载诱发的凋亡协同整合为一种统一的治疗方案，用于对抗去势抵抗性前列腺癌。

图形摘要