修订严重程度标准对儿童期发病癌症易感综合征(preimplantation genetic testing for monogenic disorders, PGT-M)可接受性的影响：一项针对日本遗传专业人员开展的调查

《Journal of Community Genetics》：Impact of revised severity criteria on the acceptability of PGT-M for childhood-onset cancer predisposition syndromes: a survey of genetic professionals in Japan

　　

日本单基因病植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing for monogenic disorders, PGT-M)最初仅限于严重的儿童期发病疾病，随着日本妇产科协会(Japan Society of Obstetrics and Gynecology, JSOG)2022年对"严重性(severity)"定义的修订，其适用范围似有扩大趋势。本研究通过比较修订前后日本遗传专业人员对三种儿童期发病癌症易感综合征(cancer predisposition syndromes, CPS)——Li?Fraumeni综合征(Li?Fraumeni syndrome, LFS)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)及Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)——的态度，探讨该定义变更对PGT?M可接受性的影响。研究于2019—2020年及2024年分两阶段对临床遗传学专业指导医(clinical genetic specialist supervisors, CGSs)及认证遗传咨询师(certified genetic counselors, CGCs)进行问卷调查，内容包括PGT?M可接受性判断、"生命选择(selection of life)"认知、对修订后严重性定义的知晓度及影响意见的背景因素。382名受访者中，LFS最常被判定为适合PGT?M，其次为FAP和NF1；两阶段间"不可接受"回答减少，"中立"回答增加。视PGT?M为"生命选择"者更倾向于反对PGT?M(r=-.293, p<.01)；儿科领域遗传专业人员更倾向认为PGT?M不可接受(r=-.22, p<.01)。结果表明临床经验、伦理观念及机构指南共同塑造专业人员对PGT?M的态度，对不断演变的PGT?M适用范围之遗传咨询实践与政策讨论具参考价值，持续对话与教育十分必要。

《Journal of Community Genetics》刊载论文解读：修订严重程度标准对日本遗传专业人员关于儿童期发病癌症易感综合征PGT-M可接受性态度的影响

一、研究背景与问题提出

植入前单基因遗传病检测(preimplantation genetic testing for monogenic disorders, PGT-M)在日本由日本妇产科协会(Japan Society of Obstetrics and Gynecology, JSOG)实施行业自律管理，自1998年起限定仅适用于儿童期发病且显著损害日常生活功能或危及生命之严重遗传病。2022年JSGO修订"严重性(severity)"定义，纳入治疗可及性与干预侵入性考量，允许将缺乏有效治疗或需高度侵入性治疗的疾病纳入适用范畴，使PGT-M适应证有扩大可能。然而儿童期发病癌症易感综合征(cancer predisposition syndromes, CPS)如Li-Fraumeni综合征(Li-Fraumeni syndrome, LFS)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)及Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)因外显率不完全、表型轻重不一、存在可防可治手段等特点，其PGT-M适用性在国际及日本均存伦理争议。日本遗传专业人员作为PGT-M申请流程之首道守门人(gatekeeper)，其对疾病严重性及"生命选择(selection of life / inochi no sentaku)"之伦理认知直接影响病例能否进入JSGO正式审查，而2022年指南修订后专业人员态度变化尚不明晰，故研究人员开展此项两阶段横断面调查以探究上述问题。

二、主要研究方法概述

研究人员采用两阶段匿名网络问卷调查法，第一阶段(2019年9月—2020年4月)向日本人类遗传学会认证临床遗传学专业指导医(clinical genetic specialist supervisors, CGSs, n=293)及日本遗传咨询学会认证遗传咨询师(certified genetic counselors, CGCs, n=251)发放问卷；第二阶段(2024年5月—8月)向更新后名单(CGSs n=330, CGCs n=388)发放。问卷采集人口学及职业特征、对LFS/FAP/NF1行PGT-M之可接受性(可接受/不可接受/中立)、是否视PGT-M为"生命选择"、对2022年JSOG严重性定义修订之知晓度、PGT-M信息提供态度及判断理由。统计分析采用卡方检验兼Bonferroni校正、Pearson相关分析及残差分析，以p＜0.05为显著性水准，使用SPSS 23.0完成。

三、研究结果

Respondent characteristics（受访者特征）

两阶段分别回收有效问卷149份(应答率27.4%)与233份(应答率32.5%)，受访者职业构成、CPS遗传咨询经验等基线特征无显著差异；第二阶段约54.9%从事遗传性肿瘤咨询，48.9%从事儿科遗传咨询。

Opinions on PGT-M for the three CPSs（三种CPS之PGT-M意见）

首轮调查中LFS判为"可接受"比例最高(44.3%)，NF1与FAP"不可接受"占比最高(各45.0%、42.3%)；次轮LFS"可接受"仍最高(53.2%)，NF1以"中立"居多(43.3%)，FAP"可接受"与"中立"并列最高(各39.5%)。"可接受"比例三病种均无统计学显著变化(p值分别为.94、.60、.11)；"不可接受"比例三病种均显著下降(p均＜.001)；“中立”比例NF1与FAP显著上升(p均＜.001)，LFS近显著(p=.07)。

Reasons behind varying attitudes toward PGT-M（态度差异之理由）

判为"可接受"最主要理由为尊重求诊者自主权(＞70%)；LFS额外高频援引"无预防或治愈手段"(50.0%)及"儿童期发病"(46.8%)，均显著高于FAP与NF1(p＜.01)；FAP"可接受"理由中"近100%外显率"选中率(35.9%)显著高于另两病(p＜.01)。判为"不可接受"首要理由为表型及严重程度变异范围大；FAP额外高频因"有预防及治疗手段"判不可接受(65.3%, p＜.01)。选"中立"者首要理由为视具体情况而定，NF1中"表型严重程度变异范围大"选中率(59.4%)显著高于另两病(p＜.05)。

Awareness of the revised definition of severity（对修订后严重性定义之知晓度）

97.9%受访者知晓修订，其中60.1%"详细了解"，37.8%"听说过"；知晓程度与三病PGT-M可接受性判断无显著关联。

Attitudes toward providing information on PGT-M（PGT-M信息提供态度）

56.2%表示"有问才提供"，24.0%"从未提供"，仅11.6%"对符合标准疾病主动提供"，4.3%"不论疾病均主动提供"。主动提供信息者与较高PGT-M可接受性显著相关(p＜.01)。

Opinions on "Selection of Life" and indications for PGT-M in the three conditions（"生命选择"观念与三病PGT-M指征）

次轮视PGT-M为"生命选择"者比例较首轮下降，"中立"比例上升(p＜.01)；认为PGT-M属"生命选择"者显著倾向反对PGT-M应用(r=-.293, p＜.01)。

Associations between respondent characteristics and opinions on PGT-M indications（受访者特征与PGT-M意见之关联）

职业类别、孕产史、CPS或PGT-M咨询经验与可接受性无显著关联；但从事儿科遗传咨询者倾向认为PGT-M不可接受(r=-.22, p＜.01)。

四、讨论与结论总结

讨论指出疾病临床特征主导PGT-M可接受性判断：LFS因儿童期高发肿瘤、缺有效预防手段获最高接受度；FAP因可通过全结肠切除预防结直肠癌且有治疗方案、部分表现成人期发病致接受度偏低；NF1因表型变异性大及2022年MEK抑制剂(Selumetinib)获批治疗症状性丛状神经纤维瘤使治疗可及性提升，也降低部分专业人员对其PGT-M必要性之认同。"生命选择"伦理框架与胚胎道德地位感知密切关联PGT-M态度，2022年指南修订及PGT-M实务经验积累使更多专业人员对该表述取中立立场。日本现行委员会逐案审查制下遗传专业人员之初筛与解释权可能造成咨询不一致，需保障非指令性均衡信息提供。研究提示随指征扩展需制定一致性指引并持续开展伦理对话。

研究结论：日本遗传专业人员对儿童期发病CPS之PGT-M可接受性受发病年龄、外显率、治疗可及性等临床因素显著影响——LFS因早发及缺有效疗法较常被认为可接受，FAP及NF1因存在治疗手段或表型变异性引发顾虑。视PGT-M为"生命选择"及从事儿科遗传咨询之专业背景亦塑造态度。伴随JSOG严重性定义修订及PGT-M适应证扩展，制定一致性指南与持续伦理对话对负责任推行PGT-M至关重要；本研究强调须平衡临床特征、伦理考量与专业背景差异。