《Autism Research》：Prevalence of Phelan McDermid Syndrome Estimated To Be ~1:7300 Using a Multisource Model
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摘要：遗传病的患病率估算受抽样偏倚及不同估算方法等多种因素干扰而较为复杂。明确其真实患病率对于了解疾病负担、药物经济学建模及检测与诊疗资源分配至关重要。Phelan-McDermid综合征（Phelan-McDermid syndrome，PMS）是一种遗传性
摘要：遗传病的患病率估算受抽样偏倚及不同估算方法等多种因素干扰而较为复杂。明确其真实患病率对于了解疾病负担、药物经济学建模及检测与诊疗资源分配至关重要。Phelan-McDermid综合征（Phelan-McDermid syndrome，PMS）是一种遗传性神经发育障碍，其真实患病率未知，既往估算值为每百万活产2.5–10例。研究组向多家临床基因检测实验室、研究中心及临床中心收集数据，各机构提供本中心确诊PMS例数占该中心接受检测的自闭症（autism spectrum disorder，ASD）受试者总数的比例，并进一步校正无非自闭症表现的PMS患者占比、自闭症确诊年龄限制及遗传学变异类型等因素，最后采用美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）公布的自闭症患病率外推至一般人群。共10个数据源参与，评估179837例自闭症病例，PMS确诊率在1%至约2.5%之间；由于各研究检测手段灵敏度不同，原始结果不可直接比较。经校正检测灵敏度及其他因素后，最终加权均值为13.7/10万（95% CI 10.02–18.60/10万），提示一般人群中约1/7300个体罹患PMS。研究人员利用多源异质遗传学数据生成了PMS的人群水平患病率估算，结果表明PMS患病率为约13.7/10万，显著高于既往估算值。
Phelan-McDermid综合征（Phelan-McDermid syndrome, PMS）患病率多源模型估算研究解读
本文发表于《Autism Research》。Phelan-McDermid综合征（PMS，OMIM: 606232）是由22q13染色体区域缺失或SHANK3基因（SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3）致病性序列变异导致SHANK3单倍剂量不足（haploinsufficiency）所引起的罕见遗传性神经发育障碍，临床以不同程度智力障碍、发育迟缓、自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）、胃肠症状、肌张力低下及行为问题为主要表现。既往文献报道PMS患病率仅为2.5–10/百万活产（0.25–1/10万），且多未阐明推算方法；PMS基金会登记已知病例仅约3600例（截至2025年），远低于理论患病人数。造成低估的原因包括：未对所有发育迟缓/ASD患儿行遗传学检测、保险未覆盖检测费用、仅行染色体微阵列（chromosomal microarray, CMA）而漏检SHANK3序列变异（sequence variant, SV）、部分实验室SHANK3测序覆盖不全、确诊家庭未向基金会登记等。为获得更接近真实的人群患病率，研究人员采用多源数据整合与系统校正的方法重新估算美国PMS患病率。研究最终得出0–17岁人群PMS患病率为13.7/10万（95% CI 10.02–18.60/10万），约合1/7300，据此推算美国0–17岁PMS患病人数约17700人，如按平均寿命估算全年龄段患者超45000人，远高于既往估值及基金会登记数，提示PMS存在严重诊断不足，强调应提高神经发育障碍患儿基因检测可及性。
研究人员为开展本研究采用的主要关键技术方法如下：整合来自临床基因检测实验室（含Academic Hospital-based Laboratory如Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago、Children's Hospital Los Angeles / CHLA及商业实验室Ambry Genetics、Labcorp、GeneDx）、临床医疗中心（Geisinger Medical Center自闭症门诊）及研究队列（Autism Sequencing Consortium / ASC、Genomics of Autism in Latinx Ancestry / GALA、Simons Foundation Powering Autism Research for Knowledge / SPARK）与已发表文献（SickKids Toronto全基因组测序研究、PARIS研究）共10个数据源，收集各中心"SHANK3致病/疑似致病变异阳性例数 / 以ASD为指征行遗传学检测的总例数"。以各中心ASD受试者为基数，依次进行以下校正外推至一般人群：①采用CDC发布的各招募年份对应8岁儿童ASD患病率（内插非报告年份），假定ASD在≥3岁可被检出；②假定95% ASD病例无临床诊断的其他综合征因而可进入ASD基因测序队列；③依据文献报道约60%–62% PMS患者合并ASD，校正无非ASD表现的PMS漏诊；④依各队列检测手段（仅CMA可检拷贝数变异copy number variant / CNV、仅旧版全外显子测序whole exome sequencing / WES或全基因组测序whole genome sequencing / WGS可检SV、新版WES/WGS可检CNV+SV）及PMS中CNV与SV约1:1分布校正检测灵敏度缺失；⑤依据部分数据显示25% PMS在0–24月龄确诊且其中38%不伴ASD，校正早诊脱离ASD队列的PMS病例。最终按各ASD队列样本量加权平均得人群患病率。
3 Results（结果）
3.1 PMS Frequency in Autism Cohorts（自闭症队列中PMS频率）
研究人员共评估10个队列179837例ASD受试者的SHANK3变异检出情况。Raw SHANK3阳性率范围为CHLA最低0.089%至SickKids Toronto最高2.475%，因各队列检测手段（仅CNV、仅SV或两者兼顾）灵敏度不同，原始阳性率不可横向直接比较，后续进行系统校正。十队列具体构成与原始数据如下（按原文）：Autism Sequencing Consortium（2010–2022，CNV+SV，n=15036，P/LP cases=39，0.259%）、Geisinger（2020–2022，CNV，n=3000，cases=12，0.400%）、SPARK（2010–2022，SV，n=11052，cases=15，0.136%）、Lurie Children's（2009–2022，CNV，n=6143，cases=14，0.228%）、Ambry Genetics（2018–2022，CNV+SV，n=7365，cases=13，0.177%）、PARIS（2010，CNV，n=5657，cases=10，0.177%）、SickKids Toronto（2012–2020，CNV+SV，n=202，cases=5，2.475%）、CHLA（2012–2022，CNV，n=1123，cases=1，0.089%）、Labcorp（2017–2022，CNV，n=44000，cases=41，0.093%）、GeneDx（2014–2025，CNV+SV，n=86259，cases=161，0.186%）。
3.2 Extrapolation to National Prevalence（外推至全国患病率）
研究人员对各队列PMS在ASD中占比依次进行ASD占比外推、非ASD型PMS校正、检测手段灵敏度（CNV/SV检出能力）校正后，得到各队列隐含的美国PMS人群患病率，按ASD队列规模加权平均得未校正早诊病例的均值为11.60/10万；再纳入"0–24月龄早诊脱离ASD队列之PMS病例"（校正系数基于25%早诊率×38%无ASD≈15.4%净增）后，最终0–17岁一般人群PMS患病率估算值为13.7/10万（95% CI 10.02–18.60/10万），相当于约1/7300。假定PMS在儿童期无显著疾病特异性死亡，美国0–17岁PMS患病人数约17700人。
4 Discussion（讨论）
研究人员指出本研究通过多源分析得出PMS患病率13.7/10万，显著高于既往常引用的2.5–10/百万出生及个别文献报道之1/30000。按此估算全美现存PMS患者超45000人，与PMSF登记不足1800例形成巨大落差，主因为大量PMS患儿未被诊断——障碍涵盖基因检测可及性低、保险覆盖不足、缺乏遗传学专科转诊及SHANK3测序覆盖难题致漏诊。尽管指南推荐对全面性发育迟缓（global developmental delay, GDD）或智力障碍（intellectual disability, ID）患儿行染色体微阵列联合全外显子/全基因组测序，临床实际检测率仍偏低，而基因确诊可使患者获知预后、符合靶向治疗或基因治疗临床试验入组条件（如正在进行之PMS基因治疗），故早期普遍开展基因检测十分关键。本研究亦与基于SHANK3新发突变率推算之法（~5.3/10万）进行比较，指出现有突变率估计与SHANK3高难度测序区覆盖不全可能影响该类方法准确性，认为多源实证估算更接近真实。局限性含：部分实验室仅纳入ASD指征病例可能因表型信息缺失排除部分PMS；部分受邀机构未参与或无法提供数据可能存在参与偏倚；临床实验室指示字段不完整等。研究人员结论为：PMS影响约13.7/10万一般人群（约1/7300），远高于既往认识，凸显改善神经发育障碍遗传学检测与诊断之迫切性。
