《British Journal of Pharmacology》：Immune checkpoint inhibitor-induced arrhythmias: Mechanistic insights from clinical and preclinical studies
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免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）已彻底改变肿瘤治疗格局，但其疗效持续受到免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）的限制。其中，ICI诱导的心律失常日益被认
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）已彻底改变肿瘤治疗格局，但其疗效持续受到免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）的限制。其中，ICI诱导的心律失常日益被认识到是一种重要不良反应，涵盖广泛的临床表型，包括传导阻滞、心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）和室性心律失常。这些电生理紊乱不受时间限制，可单独发生，也可与其他心脏并发症并存。临床上，ICI诱导的心律失常与心肌炎（Myocarditis）同等重要，常导致治疗中断、住院甚至猝死。尽管如此，驱动ICI诱导电生理紊乱的机制仍知之甚少，部分原因在于临床与临床前认识的整合有限。研究人员在此综述了ICI诱导心律失常的新兴证据，并提出了一个概念性框架，概述其发病机制中的关键因素，包括免疫驱动性损伤、免疫非依赖性继发放大效应以及患者相关易感性因素。理解这些机制通路对于改善接受ICI治疗患者的危险分层、监测和管理至关重要。
1 引言
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）自2011年临床应用以来，在多种恶性肿瘤中产生了持久的抗肿瘤反应。这些单克隆抗体通过阻断抑制性检查点分子——包括程序性细胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1)、程序性死亡配体1 (Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4; CD152) 和淋巴细胞激活基因3 (Lymphocyte Activation Gene 3, LAG-3; CD223)——来恢复T细胞活性。在临床试验和观察性队列研究中，ICI能有效克服肿瘤逃逸，而肿瘤逃逸是转移、复发和治疗抵抗的主要驱动因素。因此，目前已有超过11种ICI获批用于多种癌症适应证，且这一数字预计将在未来十年持续增长。鉴于ICI在肿瘤学中的作用日益扩大，深入理解免疫相关不良事件，特别是危及生命的心脏事件，变得尤为迫切。
ICI诱导的心脏毒性虽不常见，但比其他irAEs更难以预测，且致死风险更高。治疗相关心脏事件，包括心肌炎、心律失常、心力衰竭、心包疾病和Takotsubo综合征，在约0.9%-8.4%的患者中有报道。尽管发生率因人群和ICI类型而异，药理学警戒数据显示，严重的ICI心脏毒性在某些队列中导致高达50%的受影响患者死亡。在这些并发症中，心脏心律失常（包括心房颤动、室性心律失常和传导障碍）可独立发生或与其他并发症并存。虽然最初被认为是心肌炎的继发表现，但新兴数据表明ICI诱导的心律失常代表一种独特的免疫驱动性电毒性。汇总估计显示，心律失常的发生率高于心肌炎，甚至可能先于明显的心肌损伤。尽管如此，它们仍未得到充分识别，且机制理解不足。
2 ICI诱导的心律失常：跨数据来源的临床证据
来自广泛数据来源的临床证据，包括临床试验、观察性研究、药理学警戒数据库和病例报告，表明ICI诱导的心律失常代表了广泛的电毒性谱，不能完全用心肌炎解释。报告的发生率因数据来源不同而有很大差异，但ICI诱导的电功能障碍始终与不良甚至致死结局相关。
2.1 ICI诱导的心律 aspects的表型谱
ICI诱导的电毒性在表型上具有多样性，从 subtle 心电图（Electrocardiogram, ECG）改变到临床显著的心律失常。心房心律失常报告最为频繁。新发房颤可在ICI启动后早期出现，也可在数月后发生。室性心律失常，如室性心动过速、尖端扭转型室速、心室颤动和室性期前收缩，较为少见，大多在心肌炎背景下报告。室性心律失常也与心脏性猝死 disproportionately 相关。传导异常，包括房室（Atrioventricular, AV）传导阻滞、右束支传导阻滞和左束支传导阻滞，已在ICI启动后2-3周内观察到。许多传导缺陷无症状，若无系统ECG监测可能无法检出。亚临床电毒性可表现为 subtle ECG改变，如inely PR间期延长、低QRS电压、病理性Q波、QT间期延长、T峰-T末间期增加和ST-T段异常。
2.2 跨临床数据来源的发生率
随机对照试验（Randomised Clinical Trials, RCTs）通常报告较低的ICI相关心脏事件发生率，包括心律失常。早期一项纳入48项RCT、涉及11,207例患者的荟萃分析估计，治疗相关心律失常仅发生在0.28%的患者中，其中三分之二为心房心律失常。更新的荟萃分析（101项安慰剂对照RCT，58,698例ICI治疗患者）报告心律失常发生率为1.06%，超过心肌炎（0.17%）。然而，许多RCT未报告心律失常，尽管癌症与心律失常的已知关联已确立。这反映了RCTs中监测强度的异质性，源于 minimal ECG监测、患者选择偏倚和无症状ICI心脏毒性的认识不足，而非心律失常风险的缺失。
与RCTs不同，观察性研究报告的发生率明显更高，范围为2.1%-22.4%。在耶鲁大学纽黑文医院的一个队列中，2165例患者中有20.5%经历过至少一次心律失常事件。另一项纳入610例头颈部癌ICI治疗患者的研究报道了91例新发心律失常，中位发生时间为4.9个月，还观察到18例晚期传导障碍。近期一项纳入42项观察性研究的荟萃分析估计总体心律失常发生率为18%，超过心肌炎（11不会像支持你你你你你你你你你你你你你
